一种高纯度医药中间体酮酯的制备方法

xiaoxiao2020-07-09  27

专利名称:一种高纯度医药中间体酮酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体酮酯的制备方法,特别涉及一种4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的制备方法。
背景技术
4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯是一个普利类药物的重要中间体,J.Org.Chem.1988,53,836-84和Synth.Commun.1981,11(2),943-946.中描述了用THF为溶剂的格氏试剂制备方法。该工艺使用了大量昂贵的溶剂THF,且不可回收,而且该工艺所做4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯含量不到90%,无法更高纯度的产品。
EP387058中讲述了用苯甲醛与丙酮酸甲酯为起始原料合成高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。该工艺中使用了催化加氢的反应,工艺中工业生产设备投资大,反应路线长,成本高。

发明内容本发明为了弥补现有技术的不足,提供了一种用廉价的溶剂代替昂贵的四氢呋喃进行格氏反应,降低了成本,便于生产,合成收率得以提高的高纯度医药中间体酮酯的制备方法。
一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法,用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯,经酮基可逆反应后处理提纯,得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本发明的合成方法,以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂,制备格氏试剂。
本发明的合成方法,醚类溶剂是乙醚,甲基叔丁基醚,四氢呋喃。
本发明的合成方法,β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中,反应后经酸解,洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸-乙酯。
本发明的合成方法,酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。
本发明的合成方法,氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2,4、NHCONH2等,如联氨、羟氨、苯肼、2,4-二硝基苯肼、氨基脲等。
本发明通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应,提纯得一稳定的中间体,用酸与该中间体反应,后用甲苯萃取以除水性杂质,浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
本发明用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应,同时甲苯溶剂可以回收,降低了成本,便于生产,同时在使通过双滴加使4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯合成减少了副反应,合成收率得以提高。
所得的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯用氨基衍生物NH2-X(特别是盐酸羟胺)形成一稳定中间体,溶于水,用甲苯洗涤除去水溶杂质,再用酸破坏该中间体,用甲苯萃取除去水溶性杂质溶缩甲苯,直接得到高纯度的氧代。省去了高温减压的操作。该工艺中都用甲苯为有机介质,减去了各部中间体的脱溶过程,降减了成本,便于工业化。
具体实施方式
实施例1β-溴苯乙烷格氏试剂的制备在干燥过的500ml圆口瓶,配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入4.84g(0.2mol)Mg条及干燥过的四氢呋喃8g、甲苯8g及少量恒粒I2,从冷凝管经通N2保护,将37.4gβ-溴苯乙烷,84g甲苯混合均匀加入恒压漏斗中,滴加约6ml入到圆口瓶中,室温搅拌,待反应引发后,开始滴加β-溴苯乙烷及甲苯的混合液,滴加时温度保持在55-60℃,滴毕后保温反应一小时。所得β-溴苯乙烷格氏试剂用于下一步。
实施例24-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将上一步制备的β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中,在干燥过的500ml圆口瓶,配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入5.6g草酸二乙酯,从冷凝管上部通N2,进行置换,搅拌,冷却至10℃以下,再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂,在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中,保温15分钟,除去冰浴,搅拌30分钟后,将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中,搅拌约15分钟,分液,甲苯层用40ml水,40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后,减压浓缩得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯56.5克(含量55.0%),收率75.4%。
实施例34-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将66克(0.95mol)盐酸羟胺溶于200水中,降温至10℃滴加88克50%NaOH(1.1mol)水溶液,滴完升温至50℃,然后将上述例2制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品200g溶于1000ml甲苯中,将此混合物滴加到反应液中,需1.5小时,滴完后,50℃保温反应3小时,分液,水层用660ml甲苯洗,然后加入660ml甲苯,升温至50℃,滴加172g(0.15mol)浓硫酸,保温反应1小时,分液,甲苯层用200ml水洗,200ml饱和NaCl水洗,浓缩得氧代90克,y=79.5%,(含量97.2%)实施例44-苯基-2-氧代-丁酸乙酯粗品的制备将例1制得β-溴苯乙烷格氏试剂倒入滴液漏斗中,在干燥过的500ml圆口瓶,配有温度计、冷凝管、搅拌起器中加入加入5.6g草酸二乙酯,从冷凝管上部N2,进行置换,搅拌,,冷却至10℃以下,再把30g草酸二乙酯和β-溴苯乙烷格氏试剂,在5-10℃80分钟内分别滴到反应瓶中,保温15分钟,除去冰浴,搅拌30分钟后,将反应液倒入到装有18ml浓盐酸及60g冰的反应瓶中,搅拌约15分钟,分液,甲苯层用40ml水,40mlNaHCO3冷浴及20ml饱和的NaCl溶液依次洗1次后,得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液124.8克(含量25.6.0%),收率77.5%。
实施例54-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的精制将上述例4制得4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯甲苯液500克(0.63mol)加500克甲苯,往混有77克(1.1mol)盐酸羟胺510ml水,300克甲苯的溶液中滴加,保持温度50℃,三小时内滴加完毕,然后50℃反应3小时,分液,甲苯层,250ml水,60g NaHCO3混合,室温反应4小时,分液,2次水层合并,用1000ml甲苯洗,水层加入1000ml甲苯,加热至50℃,滴加105g浓硫酸,大约10分钟左右,50℃保温反应1小时,分液,甲苯层用200ml水洗,浓缩,得氧代120.5克(含量95.8%)。Y=90.2%。
权利要求
1.一种高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法,其特征是用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯,经酮基可逆反应后处理提纯,得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征是以醚类溶剂与甲苯混合溶液为反应溶剂,制备格氏试剂。
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征是醚类溶剂是乙醚,甲基叔丁基醚,四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征是β-溴苯乙烷制得的格氏试剂与草酸二乙酯同时分别滴加入甲苯中,反应后经酸解,洗涤得粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征是酮基可逆反应所用的试剂为氨基衍生物NH2-X。
6.如权利要求5所述的合成方法,其特征是氨基衍生物NH2-X中X为NH2、OH、NHC6H5、NHC6H3(NO2)2-2,4、NHCONH2。
7.如权利要求5所述的合成方法,其特征是通过盐酸羟胺与粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯反应,提纯得一稳定的中间体,用酸与该中间体反应,后用甲苯萃取以除水性杂质,浓缩得到高含量的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种医药中间体酮酯的制备方法,特别公开了一种4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的制备方法。该高纯度4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯的合成方法,用β-溴苯乙烷和草酸二乙酯在甲苯为主要溶剂下通过格氏反应合成粗品4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯,经酮基可逆反应后处理提纯,得到高纯度的4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯。本发明用廉价的溶剂甲苯代替大部分昂贵的四氢呋喃进行格氏反应,同时甲苯溶剂可以回收,降低了成本,便于生产,同时在使通过双滴加使4-苯基-2-氧代-丁酸乙酯合成减少了副反应,合成收率得以提高。
文档编号C07C67/00GK1594276SQ20041002447
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者王素梅, 邹宗加 申请人:济南久创化学有限责任公司

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