普卢利沙星的生产方法

xiaoxiao2020-07-09  34

专利名称:普卢利沙星的生产方法
技术领域
本发明与医药用杂环化合物的制备技术有关,更具体地说是关于普卢利沙星的生产技术。
背景技术
下列定义适用于整个说明书与权利要求书。
普利沙星=(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸;DMF=N,N-二甲基甲酰胺;国内外专利文献报道,合成式(I)化合物的路线,按起始原料的不同可分为三类 (1)JP60-73885等,专利是以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料;(2)WO93-25532 CN1033055等专利是以3,4-二氟苯胺为起始原料;
(3)WO94-4506 CN1033055等专利是以2-氨基-4,5-二氧苯甲酸为起始原料。
三种路线的共同点是在合成出式(IV)化合物6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]硅啉-3-羧酸乙酯之后, 再按CN1033055、JP87-28155的方法,要经过与哌嗪缩合,再酯水解得到化合物(V), 尔后,化合物(V)与4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮反应得到(I)式化合物。
这些方法的共同缺陷是(1)工艺繁琐,收率低,如果以(IV)式化合物计算其收率也只有40%左右;(2)因普卢利沙星具有对酸、盐的不稳定性。按上述方法合成的普卢利沙星粗品,纯度低,结晶后处理复杂,很难得到较高纯度的产品,工艺稳定性差,不太合适工业化生产。

发明内容
本发明的目的是,提供一种适合工业化生产,工艺简单,产品纯度高,收率高的制备(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸的新途径。
本发明提供的制备方法包括(1)以下式(VI)的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯二酮为起始原料, 与下式的呱嗪进行加成反应, 生成相应的式(II)化合物5-甲基-4-呱嗪甲基1,3-二氧杂环烯戊二酮, 最好在合适的像DMF一类的溶剂中进行,并用氯仿一类的有机溶剂提取反应生成的(II)式化合物粗品。再在合适的溶剂如乙酸乙酯-石油醚一类溶剂中精制得到(II)式固体化合物。用薄层色谱、元素分析、红外、核磁共振法对该化合物的结构进行了鉴定。
将得到的(II)式化合物与下式(III)的6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸反应,
最好在合适的像DMF一类溶剂中进行及在碱生条件下反应,得到类白色的普卢利沙星粗品。再在合适的像乙腈类溶剂中进行精制,其收率可达到73%以上,其熔点在220℃(分解)。
式(III)化合物可以由市售的式(IV)化合物经水解获得,在醋酸等溶剂中,以硫酸为催化剂进行水解。(IV)式化合物是公知化合物,其合成方法可参照JP85-73885、WO92-25532、WO94-4506等文献资料进行制备。目前已经是工业化商品。
本发明的优点是很明显的,具有工艺简单,产品纯度高,收率高等优点,本发明工艺得到的普卢利沙星,其粗品纯度就在97.5%以上,经过简单处理即可得到高纯的普卢利沙星产品,产品总收率在58%以上。
具体实施例方式
下面再用一个实际例子对本发明作进一步说明。
实施例1,制备6,7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]硅啉-3-羧酸向500ml三口瓶中依次加入36g6,7-二氟-1-甲基-4-氧化-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]硅啉-3-羧酯乙酯,200ml冰醋酸、30ml浓盐酸、20ml水,加热回流12小时,反应毕,减压浓缩近干,加入500ml冰水,有白色固体析出,抽滤,用50ml X2冰水洗涤,真空60℃干燥,得26.5g白色固体粉末为中间体III,收率94%。
实施例2,制备5-甲基-4-哌嗪甲基-1,3-二氧杂环戊烯二酮向500ml三口瓶中依次加入34.4g无水呱嗪,100mlDMF、室温搅拌至溶解,滴加4-溴甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯二酮的DMF溶液(19.3g/50ml),滴毕继续室温反应2小时,反应毕过滤,滤液加入1000ml冰水,用250ml×2氯仿提取,合并有机层用500ml×3冰水洗涤,无不干燥,减压浓缩近干得18g红色固体为式(II)化合物粗品。精制用乙酸乙酯一石油醚重结晶得到淡红色固体,mp=87.5-90℃;质量控制标准TLC展开剂为甲醇∶氯仿∶三乙胺=1∶3∶0.1,薄层析后,60度干燥1小时,用碘-碘化钾-硝酸铋钾显色,Rf=0.3。
元素分析(%)(C9H14N2O3)计算值(%) C54.55%,H7.07%,N7.07%,O24.24%实测值(%) C54.44%,H7.08%,N7.06%,O24.34%IR分析(KBr)v(cm-1)1822,1730(羰基)。
核磁共振(D2O)2.28(3H),3.32-4.25(8H),4.52(2H)。
实施例3、制备普卢利沙星向500ml三口瓶中依次加入30g碳酸氢钾、200mlDMF、搅拌10分钟,加入14.1g式(III)化合物,室温搅拌1小时,再加入18式(II)化合物,50℃反应3小时,TLC监控(展开剂氨仿∶甲醇=92.8),式(III)化合物基本消失为反应终点。反应毕,加入1000ml冰水,有白色固体析出,抽滤,用大量冰水洗涤,真空25℃干燥,得到21.2g类白色固体为普卢利沙星粗品。
精制21.2普卢利沙星粗品,用400ml乙腈50℃溶解,冷到室温,静置过夜,有大量固体析出,抽滤,用30ml×2冷乙腈洗涤,真空20℃干燥17.8普卢利沙星精品,收率73%。按照起始原料6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯计算其收率为68.7%,熔点220℃(分解)。
元素分析

IR

1HNMR


权利要求
1.一种制备化合物(I)的方法, 其特征在于包括以下步骤(1)以下式(VI)的4-溴甲基-5-甲基1,3-二氧杂环戊烯二酮为起始原料, 与下式(XII)的哌嗪进行加成反应, 生成相应的式(II)化合物5-甲基-4-哌嗪甲基-1,3-二氧杂环烯戊烯二酮,
2.将得到的(II)式化合物与下式(III)的6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸反应, 得到化合物(I)。
全文摘要
一种制备普卢利沙星的新途径,是以4-溴甲基-5-甲基1,3-二氧杂环烯戊二酮为起始原料,先与呱嗪加成得到5-甲基-4-哌嗪甲基-1,3-二氧杂环烯戊烯二酮,再与6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸反应生成普卢利沙星。该方法工艺简单、产品纯度高,收率高。其粗品纯度即可达到97.5%以上,经提纯可待高纯的普卢利沙星。产品总收率在58%以上,以现有工艺收率提高45%以上,是一条更具有工业价值的工艺路线。
文档编号C07D513/04GK1583757SQ20041002427
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月16日 优先权日2004年6月16日
发明者王法平, 李晓翔 申请人:山东中科泰斗化学有限公司

最新回复(0)