液体生物样品浓缩设备及用于处理液体生物样品的系统的制作方法

1.本实用新型涉及一种液体生物样品浓缩设备，具体地，涉及一种能够用于连续浓缩细胞样品的设备。本实用新型还涉及一种包括上述液体生物样品浓缩设备的用于处理液体生物样品的系统。


背景技术：

2.细胞治疗是通过人或者动物的组织、外周血等，分离提取其中一部分细胞，直接回输给人或者动物，或者再通过体外修饰、培养等手段，再回输给人或者动物。细胞治疗中的细胞制备过程通常会涉及细胞浓缩步骤。细胞浓缩通常是由大的培养体系转向小的制剂体系，即从几百毫升至20 升的培养体系浓缩到100-500ml的制剂体系，浓缩体积通常达10倍以上，临床级别的细胞治疗大部分使用封闭系统，即细胞从采集到最后回输均在密闭系统中完成，不与外界接触以减少污染及交叉污染的风险。所以，在封闭系统中，如何完成从大的培养体系转向小的制剂体系的浓缩过程，是细胞制备过程的重要技术环节。
3.目前的技术主要分为两种，第一种方法是通过离心系统完成，通过桶状离心装置，将细胞液抽入桶中、离心分离，排出废液，再抽入细胞液，重复离心排出废液直到所有细胞液都完成离心浓缩的步骤，此方法的缺点是处理时间较长，通常需要多个回合的离心处理，每个回合3-20分钟不等，并且腔体大小有限，每回合处理细胞液量较少，通常处理10l细胞液，大约需要数个小时，处理完后细胞活率严重下降，所以对于大体系的细胞液来说，此方法基本无法适用。第二种方法是通过中空纤维或者膜过滤的方法实现，这种方法通常使用孔径较为均一的膜，通过切向流的方法，将细胞节流在膜的一侧，而将废液通过压力直接从膜的另一侧排出，实现细胞不断浓缩的工艺，此种方法的要点在于液体压力、液体流速的控制，如果液体压力大，流速不变，则导致细胞受到压力增大容易对膜系统造成堵塞同时减小了细胞的活率，如果液体压力太小则液体浓缩效率较低，需要花很长的时间来浓缩同样的体积；增大液体的流速，则浓缩效率降低，同时对细胞产生较大的摩擦力，导致细胞活率降低，流速过慢，则会导致细胞沉淀，堵住膜的表面，渐渐使膜的浓缩效率降低，所以如何控制流速和压力是膜过滤系统的关键因素。当然在膜过滤系统中，还可以通过增加膜的表面积来提升总效率，不过膜的表面积越大，则成本越高，在现实的使用中，也是重要的问题。本领域中亟需一种一次性使用，成本适当的，能够快速浓缩细胞的设备。


技术实现要素：

4.本实用新型提供以下各项：
5.1.一种液体生物样品浓缩设备，所述设备包括：
6.固定部分；和
7.可转动部分，
8.其中所述固定部分包括上盖，与所述上盖连接的旋转座，和位于所述上盖和所述旋转座内的连接管，
9.其中所述可转动部分包括离心处理室，和位于所述离心处理室内的导流件，
10.其中所述固定部分和所述可转动部分通过允许所述可转动部分相对于所述固定部分转动的多个旋转密封件连接，
11.其中所述上盖包括与入口连接的第一端口，和与出口连接的第二端口，
12.其中所述离心处理室包括上壁部，从所述上壁部向上延伸的颈部，侧壁部和向下倾斜的底壁部，其中所述颈部包括上颈部和下颈部，其中在所述底壁部的中心形成最低点，以使得离心处理室中的液体能够由于重力而被导向所述最低点，
13.其中所述导流件被插入在所述离心处理室中并且在离心期间能够与所述离心处理室共轴旋转，其中所述导流件与所述离心处理室的所述上壁部接近但不接触，其中所述导流件的大小和形状被配置成与所述离心处理室的所述上壁部配合，其中所述导流件包括中心孔并且所述中心孔的大小和形状被配置成与所述连接管配合，并且其中所述连接管穿过所述中心孔，
14.其中所述连接管的上端与所述出口连接，并且所述连接管的下端与所述最低点接近但不接触，从而允许被导向所述最低点的液体能够从所述离心处理室排出，并且
15.其中所述设备被配置成从所述入口接收所述液体样品并且依次引导所述液体样品流动通过所述上盖和所述连接管之间的第一空间，所述上颈部和所述连接管之间的第二空间，所述下颈部和所述连接管之间的第三空间，以及所述上壁部和所述导流件之间的第四空间并且引导至所述离心处理室的所述侧壁。
16.2.根据第1项所述的设备，其中所述连接管的上端被固定在与所述出口连接的第二端口处。
17.3.根据第1项所述的设备，还包括至少一个固定密封件。
18.4.根据第1项所述的设备，还包括与所述固定部分和所述可转动部分两者连接的轴承。
19.5.根据第1项所述的设备，其中所述导流件包括与所述中心孔相连的中空的向上突起的中央部，位于所述向上突起的中央部的侧壁部上的多个凸起，并且其中所述多个凸起被配置成将所述导流件固定在所述离心处理室的颈部内。
20.6.根据第5项所述的设备，还包括内动封盘，所述内动封盘位于所述向上突起的中央部的上端内并且通过所述多个旋转密封件中的一个与位于所述连接管的外壁的定位套连接。
21.7.根据第1项所述的设备，其中在所述离心处理室的底部设置有用于连接离心驱动设备的部件。
22.8.根据第1项所述的设备，其中所述离心处理室的上壁部和所述导流件临近所述上壁部的部分是水平的或向上倾斜的。
23.9.根据第1项所述的设备，其中所述离心处理室包括上部和与所述上部相连的下部，并且其中所述上部包括所述颈部，所述上壁部和所述侧壁部，所述下部包括所述向下倾斜的底壁部。
24.10.根据第1项所述的设备，其中所述第一端口经由第一接头与所述入口连接和/或所述第二端口经由第二接头与所述出口连接。
25.11.根据第1项所述的设备，其中所述离心处理室是旋转对称的。
26.12.一种用于处理液体生物样品的系统，包括：
27.第1项的设备；
28.至少一个样品袋/洗涤液袋；
29.至少一个收集袋/废液袋；和
30.管线系统，所述管线系统用于将所述至少一个样品袋/洗涤液袋与第1 项的设备的入口连接并且将所述至少一个收集袋/废液袋与第1项的设备的出口连接。
31.13.根据第12项所述的系统，还包括液体驱动设备。
32.14.根据第13项所述的系统，其中所述液体驱动设备包括与所述入口连接的第一蠕动泵和/或与所述出口连接的第二蠕动泵。
附图说明
33.图1是根据本公开的一个实施方案的包括液体生物样品浓缩设备在内的用于处理液体生物样品的系统的示意图。
34.图2是根据本公开的一个实施方案的液体生物样品浓缩设备的示意图。
35.图3a是根据本公开的一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。
36.图3b是根据本公开的另一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。
37.图4是根据本公开的另一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。
38.图5是根据本公开的一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的导流件的透视图。
39.图6是如图5中所示的导流件的侧视图。
40.图7显示如图5中所示的导流件的平面图和截面图。
41.图8a是如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的入口和出口的前侧视图。
42.图8b是如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的入口和出口的透视图。
43.图9是根据本公开的另一个实施方案的包括液体生物样品浓缩设备在内的用于处理液体生物样品的系统的示意图。
具体实施方式
44.以下参考附图详细说明本公开的具体实施方案。应当理解，本文中描述的具体实施方案仅意在说明本实用新型而非限制其范围。
45.图1是根据本公开的一个实施方案的包括液体生物样品浓缩设备在内的用于处理液体生物样品的系统的示意图。
46.参见图1，本实用新型的用于处理液体生物样品的系统(下文中称为本实用新型的系统)100包括接头101和102，储液袋104和105，管线阀106 和107，流体驱动设备108，连接设备109和液体生物样品处理设备110。在一个实施例中，接头101和102可以包括与一个或多个储液袋连接的接头。在一个实施例中，接头101连接具有待处理的液体样品的储液袋。
47.在另一个实施例中，接头102连接具有洗涤液的储液袋。储液袋104 和105可以储
存一种或多种液体。在一个实施例中，储液袋104储存处理后的细胞。在另一个实施例中，储液袋105储存分离的待丢弃的组分。
48.在另一个实施例中，管线阀106和107可以包括三向阀。在一些实施例中，流体驱动设备108可以包括泵。在一个实施例中，连接设备109可以包括蠕动泵。
49.具体地，液体生物样品处理设备110可以至少包括入口和出口，连接管，一个或多个密封件，轴承，导流件和离心处理室。
50.图2是根据本公开的一个实施方案的液体生物样品浓缩设备的示意图。在图2中，液体生物样品处理设备110包括入口217和出口216。
51.图3a是根据本公开的一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。具体地，图3a显示液体生物样品处理设备110的截面图。在一个实施方案中，液体生物样品处理设备110具有接头211，上盖212，连接管218，一个或多个密封环220，一个或多个旋转密封件219，旋转座221，轴承223，定位套224，内动封盘226，离心处理室229，导流件228，密封件234。
52.液体生物样品处理设备110包括固定部分和可转动部分。在一个实施例中，固定部分可以包括连接管218，上盖212，一个或多个密封环220，定位套224和旋转座221。可转动部分可以包括一个或多个旋转密封件 219，内动封盘226，导流件228和离心处理室229。
53.上盖212包括直接或通过接头相连的入口217用于通入待处理的液体生物样品。上盖212包括直接或通过接头相连的出口216用于排出处理过的液体。连接管218的上端被插入并固定至出口216(通过粘合剂或过盈配合)。在一个实施例中，上盖212和旋转座221通过过盈配合连接，并且由一个或多个密封环220密封。
54.轴承223是将固定部分与可转动部分相连接的轴承。固定部分和可转动部分通过一个或多个密封件连接，例如通过一个或多个旋转密封件219，如通过弹性接合，以允许可转动部分相对固定部分转动。
55.内动封盘226被设置在离心处理室229的中空的中央突起部内。内动封盘226通过旋转密封件219与定位套224连接。定位套224可以通过粘合剂或过盈配合被固定在连接管218的外壁上。
56.离心处理室229包括上壁部227，自上壁部227向上延伸的颈部，侧壁部232和底壁部236。在一个实施例中，颈部包括上颈部250和下颈部 252。下颈部252位于上颈部250和上壁部227之间。在一个实施例中，底壁部236是向下倾斜的斜壁。在一个实施例中，离心处理室229包括上部240和下部242。上部240包括颈部，上壁部227和侧壁部232。如图 3a中所示，侧壁部232是上部240的一部分。在另一个实施例中，侧壁部232可以是下部242的一部分。在一个实施例中，离心处理室229的横截面可以是旋转对称的圆形或多边形。
57.下部242包括底壁部236。在一个实施例中，上部240和下部242通过卡扣或者热合连接，并且优选地通过密封件234密封。在一个实施例中，上壁部227和导流件228临近上壁部227的部分可以是水平的或向上倾斜的，如图3a中所示。在底壁部236的中心处形成最低点270。因此，离心处理室229中的液体可以在重力作用下向最低点270汇集。
58.在离心处理室229的底部设置有用于连接离心驱动装置的部分以使离心处理室229能够被离心驱动装置驱动而旋转。例如，如图3a中所示，离心处理室229的底部中心处具有向下突出端，所述向下突出端用于与离心驱动装置连接。
59.导流件228被设计成用于将液体样品引导至例如离心处理室229的侧壁部232。导流件228可以被插入在离心处理室229中并与离心处理室229 同轴旋转。导流件228可以例如包括倾斜的截锥形上表面，其中心具有孔，所示孔的尺寸和形状被配置成与连接管218配合。截锥形上表面与上壁部 227接近但不接触。导流件228可以包括向上突起的中央部。所述向上突起的中央部是中空的并且与导流件228的中心孔连通。导流件228和离心处理室229的连接或固定可以通过使用设置在所述向上突起的中央部的外壁上并且与离心处理室229的下颈部252的内壁抵接的一个或多个凸起实现，例如通过紧配合或粘合剂(参见图5-7)。在通过所述向上突起的中央部上的多个凸起间的间隙处截取的横截面(图3a)中，在导流件238的中央部和下颈部252之间显示有小的间隔(参见图5-7)。
60.连接管218的上端连接出口216。连接管218的下端与最低点270尽量接近但不接触，从而允许汇集至最低点270处的液体能够被从离心处理室229中排出。
61.第一液体通道260由上盖212和连接管218之间的空间限定。第二液体通道262由上颈部250和连接管218之间的空间限定。第三液体通道264 由下颈部252和连接管218之间的空间限定。第四液体通道266由上壁部 227和导流件228之间的空间限定。液体生物样品从入口217流入并且依次通过第一液体通道260，第二液体通道262，第三液体通道264和第四液体通道266。导流件228与侧壁部232接近但不接触。导流件228将通过第一液体通道260，第二液体通道262，第三液体通道264和第四液体通道266的液体引导至侧壁部232。
62.图3b是根据本公开的另一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。
63.如上所述，利用凸起(例如通过紧配合)或粘合剂将导流件228连接至离心处理室229的下颈部252。在通过导流件228的向上突起的中央部上的凸起(而非凸起间的间隙)截取的横截面视图(图3b)中，在导流件228的向上突起的中央部和下颈部252之间没有间隔(参见图5-7)。
64.含有细胞的液体样品被导流件228引导至旋转的离心处理室229的侧壁部232。在一个实施例中，离心处理室229侧壁处的离心力远大于离心处理室229中心处的离心力。在暴露于水平沉降力后，细胞与上清液或其他介质分离。细胞沉降在包括侧壁部232在内的离心处理室229的内壁上，而分离的废液通过离心处理室229中心处的连接管218和出口216被排出。
65.在一个实施例中，液体生物样品处理设备110被设计成用于连续引入含细胞的液体样品并且连续排出废液。细胞沉降在离心处理室229的内壁上，从而实现细胞浓缩的目的。
66.导流件228被配置成将液体样品引导至离心处理室229的侧壁部232 与之形成对比的是，如果液体样品从液体生物样品处理设备110的中轴处流入离心处理室229，则液体样品中的细胞在离心力作用下被分配至离心处理室229的侧壁部232将需要花费更长的时间。在这种情况下，如果加大液体样品的流入速度，液体样品中的细胞将没有足够的时间到达离心处理室229的内壁并且可能会被排出离心处理室229，导致低的细胞收率。在本公开中，含细胞的液体样品直接到达离心处理室229的侧壁部232，使得细胞可以在离心力作用下容易地被分布至离心处理室229的侧壁部 232。因此，在本公开中，离心持续时间可以被减小并且可以在高流速下实现高的细胞收率。
67.图4是根据本公开的另一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备的截面图。
68.在图4中，入口217，出口216和连接管218是如针对图3a所述的。空间313是上盖212和连接管218之间的空间。空间314是上颈部250和连接管218之间的空间。空间318是下颈部252和连接管218之间的空间。空间317是上壁部227和导流件228之间的空间。参见图3a、3b和4，含细胞的液体样品依次通过入口217，空间313，空间314，空间318和空间317，最后被离心处理室229接收。
69.图5是根据本公开的一个实施方案的如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的导流件的透视图。图6是如图5中所示的导流件的侧视图。图7显示如图5中所示的导流件的平面图和截面图。
70.参见图5-7，导流件228具有倾斜的截锥形上表面460(除了图中所示的倾斜构型，导流件228也可以具有水平的构型)，中央部238，和设置在中央部238上的六个凸起400，410，420，430，440和450。导流件228 上的凸起的数目可以不限于六个，并且可以是一个，两个，三个，四个，五个，或任意数目。所述凸起可以具有任意形状，包括条形，立方体，点状，环形等等。所述凸起可以从中央部238延伸至上表面460。在一个实施例中，凸起(例如410)可以包括底部元件(例如401)。在一个实施例中，含细胞的液体样品可以流动通过相邻凸起间的空隙470。
71.图8a是如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的入口和出口的前侧视图。
72.图8b是如图2中所示的液体生物样品浓缩设备中的入口和出口的透视图。
73.图9是根据本公开的另一个实施方案的包括液体生物样品浓缩设备在内的用于处理液体生物样品的系统的示意图。
74.参见图9，本实用新型的用于处理液体生物样品的系统包括用于与液体生物样品处理设备110一起使用的接头101和102，储液袋104和105，管线阀106和107，流体驱动设备108。在一个实施例中，接头101和102 可以包括与一个或多个储液袋连接的接头。储液袋104和105可以储存一种或多种液体。
75.在一个实施例中，接头101连接盛有待处理的液体样品的储液袋。在另一个实施例中，接头102连接盛有洗涤液的储液袋。在一个实施例中，储液袋104储存含靶细胞的最终溶液。在另一个实施例中，储液袋105储存废液。在另一个实施例中，管线阀106和107可以包括三向阀。在一些实施例中，流体驱动设备108可以包括泵。
76.如图9所示，本实用新型的用于处理液体生物样品的系统还可以包括压力传感器1205和受控制开关1209(默认为关闭状态)控制的气体供应装置1207。