一种合成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的过程控制的方法与流程

1.本发明属于磁共振分析领域，具体涉及一种合成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的过程控制的方法，采用定量核磁共振氟谱法同时实现对原料转化率、原料及产物含量的测定。


背景技术：

2.氟啶虫酰胺，又名n-氰甲基-4-(三氟甲基)烟酰胺，是一种新型的有选择性的低毒吡啶酰胺类杀虫剂，它具有效率高、毒性强、用量少、耐雨水且对环境无污染的特点，因此是农药研究的重点对象。
3.3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐是氟啶虫酰胺合成过程中的重要中间体，主要由三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺合成而得，如下方程式所示。反应过程中三氟乙酰乙酸乙酯的转化率可以直观地表示反应的完成度，3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的含量则可以评估反应的收率，若能同时检测原料的转化率和产物的含量，对于反应控制和产品质量控制具有重要的意义。因此需要一种方法对原料三氟乙酰乙酸乙酯和产物3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐同时进行分析。
[0004][0005]
专利cn111458432a公开了一种高效液相色谱检测三氟乙酰乙酸乙酯的方法。实验室还原了其方法，发现原料三氟乙酰乙酸乙酯和3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的摩尔吸光系数相差较大，相同浓度下两者的峰面积相差近100倍，因此无法用面积归一法同时对原料和产物进行监测；若采用专利中的定量分析方法，对原料和产物分别进行定量测定，实验周期长，过程繁琐。
[0006]
在《三氟乙酰乙酸乙酯的合成》文献中，用气相色谱法对其进行了面积归一含量的测定，但是三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺合成的产物3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐沸点较高，在气相进样口无法气化，因此气相色谱不适用于该反应的过程控制监测。
[0007]
定量核磁共振技术是一种日趋成熟的仪器分析方法，其基本原理是nmr中的共振峰面积与该共振峰包含原子个数成正比，该法的优点是不依赖于被测物的高纯度标准品、无需引入任何校正因子、速度快、简单准确。其中核磁共振氟谱法因磁旋比与1h相近、谱峰范围宽、结构相似物不易出现峰重叠等特点，在有机氟化合物定性分析中得到广泛应用。目前，尚无定量核磁氟谱用于检测三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应生成3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐过程控制中转化率及含量的相关报道。


技术实现要素：

[0008]
为了克服上述现有技术中的不足，本发明提供了一种定量核磁共振氟谱测定三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应生成3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐过程控制中原料转化率和产物含量的方法。
[0009]
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
[0010]
本发明提供了一种合成3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的过程控制的方法，其特征在于，采用定量核磁共振氟谱法同时测定原料转化率、原料及产物含量；其中，所述原料为三氟乙酰乙酸乙酯；
[0011]
进一步的，所述定量核磁共振氟谱法包括如下步骤：
[0012]
(1)溶液配制：将3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐反应液、内标物溶于氘代试剂转移至核磁管，用于核磁氟谱测定；
[0013]
(2)设置核磁共振仪参数：包括采样谱宽、采样中心频率、采样点数、温度、延迟时间、脉冲角度及采样次数；
[0014]
(3)结果处理：测定结束后，确定原料、产物和内标物特征峰，并计算峰面积，计算得到原料转化率、原料及产物含量；
[0015]
其中，原料与产物含量的计算公式(a)为：
[0016][0017]
x
1-为待测样品中3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐(产物)或三氟乙酰乙酸乙酯(原料)的百分含量，以％表示；
[0018]aa-为3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐(产物)或三氟乙酰乙酸乙酯(原料)的特征信号峰的峰面积；
[0019]ab-为内标物特征信号峰的峰面积；
[0020]na-为1mol3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐(产物)或三氟乙酰乙酸乙酯(原料)的氟个数；
[0021]nb-为1mol内标物定量峰包含的氟个数；
[0022]ma-为3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐(产物)或三氟乙酰乙酸乙酯(原料)的相对分子质量；
[0023]mb-为内标物的相对分子质量；
[0024]ma-为称取的含有3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐(产物)与三氟乙酰乙酸乙酯(原料)与三氟乙酰乙酸乙酯反应液样品的质量；
[0025]mb-为称取的内标物的质量；
[0026]
p
b-为内标物的纯度，以％表示；
[0027]
其中，三氟乙酰乙酸乙酯转化率的计算公式为：
[0028][0029]
x
2-为三氟乙酰乙酸乙酯转化率的百分含量，以％表示；
[0030]sa-为三氟乙酰乙酸乙酯投料量的摩尔数；
[0031]sb-为计算所得剩余的三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔数；
[0032]
进一步的，所述内标物为2-氯-4-三氟甲基苯腈、n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三氟甲苯、环丙沙星、4-三氟甲基烟酸或2，6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶中的一种或几种；
[0033]
优选的，所述内标物为4-三氟甲基烟酸、n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或环丙沙星；
[0034]
进一步的，所述3-氰基-2，6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐反应液的用量为100～500mg；所述内标物的用量为10～40mg；所述氘代试剂的用量为0.3～0.8ml；上述范围既保证了核磁共振仪能够准确检测共振信号，又能减少计算峰的干扰性，从而提高检测结果的准确性；
[0035]
进一步的，所述氘代试剂为氘代乙醇、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇、氘代乙腈、氘代丙酮、氘代吡啶、氘代苯、氘代甲苯或氘代二氯甲烷中的一种或几种；
[0036]
优选的，所述氘代试剂为氘代甲醇或氘代二甲基亚砜；
[0037]
进一步的，所述采样谱宽为237.16ppm，采样中心频率为-100.00ppm，采样点数为64k；
[0038]
进一步的，所述温度为25～35℃，延迟时间为5s～40s，脉冲角度为45～120
°
，采样次数为16～128次；
[0039]
优选的，所述温度为30℃，延迟时间为20s～40s，脉冲角度为90
°
，采样次数为32次。
[0040]
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0041]
本发明的有益效果在于：
[0042]
本发明首次运用定量核磁共振氟谱法测定三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应生成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐过程控制中原料转化率、原料及产物含量。解决了当前高效液相色谱分析过程中原料及产物摩尔吸光系数不同造成面积归一值不准确、气相色谱产物沸点较高无法气化的问题；
[0043]
本发明开发的定量核磁共振氟谱测定法，相对于定量核磁共振氢谱而言，结构相似物不易出现峰重叠，峰的干扰性减少，从而提高检测结果的准确性；
[0044]
本发明可实现快速准确地评价三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应生成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐过程控制中原料转化率、原料及产物含量，为合成提供有力的证据。
附图说明
[0045]
图1：实施例1中核磁共振氟谱图；
[0046]
图2：实施例2中核磁共振氟谱图；
[0047]
图3：实施例3中核磁共振氟谱图；
[0048]
图4：对比例1中核磁共振氟谱图；
[0049]
图5：对比例2中核磁共振氟谱图。
具体实施方式
[0050]
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
[0051]
实施例1：
[0052]
现有反应4h的3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液样品，根据合成人员依据合成过程估计三氟乙酰乙酸乙酯的转化率为50％，需要知道准确的反应进程，采用核磁共振氟谱法进行检测分析，具体步骤包括：
[0053]
(1)准确称取含量为98.24％的内标4-三氟甲基烟酸35.79mg、3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液267.8mg至样品瓶中，加入0.4ml氘代二甲基亚砜溶解后转移至核磁管，进行核磁共振检测。采样中心频率为-100ppm，脉冲倾倒角为90度，测试温度30℃，谱宽237.16ppm，延迟时间20s，扫描次数32次，采样点数64k。
[0054]
(2)如图1所示，在氟谱中，化学位移在δ＝64.79ppm处为3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的定量峰；化学位移在δ＝81.90和84.25ppm处为三氟乙酰乙酸乙酯的定量峰；化学位移在δ＝60.84ppm处为4-三氟甲基烟酸的定量峰；信号峰分离良好且对称均匀，符合定量核磁的要求。根据含量计算公式(a)计算得到了3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的含量为12.72％，三氟乙酰乙酸乙酯的含量为11.42％，三氟乙酰乙酸乙酯的转化率为51.94％。重复6次，标准偏差为0.29％，相对标准偏差为0.21％。
[0055]
实施例2：
[0056]
现有反应16h的3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液样品，根据合成人员依据合成过程估计三氟乙酰乙酸乙酯的转化率为80％左右，需要知道准确的反应进程，采用核磁共振进行检测分析，具体步骤包括：
[0057]
(1)准确称取含量为97.50％的内标n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺25.78mg、3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液310.2mg至样品瓶中，加入0.4ml氘代甲醇溶解后转移至核磁管，进行核磁共振检测。采样中心频率为-100ppm，脉冲倾倒角为90度，测试温度30℃，谱宽237.16ppm，延迟时间20s，扫描次数32次，采样点数64k。
[0058]
(2)如图2所示，在氟谱中，化学位移在δ＝66.83ppm处为3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的定量峰；化学位移在δ＝83.73ppm处为三氟乙酰乙酸乙酯的定量峰；化学位移在δ＝77.32ppm处为内标n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的定量峰；信号峰分离良好且对称均匀，符合定量核磁的要求。根据含量计算公式(a)计算得到了3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的含量为27.03％，三氟乙酰乙酸乙酯的含量为2.62％，三氟乙酰乙酸乙酯的转化率为88.98％。重复6次，标准偏差为0.16％，相对标准偏差为0.19％。
[0059]
实施例3：
[0060]
现有反应24h的3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液样品，合成人员需要知道准确的反应进程，采用核磁共振进行检测分析，具体步骤包括：
[0061]
(1)准确称取含量为98.10％的内标环丙沙星13.10mg、3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液315.20mg至样品瓶中，加入0.4ml氘代二甲基亚砜溶解后转移至核磁管，进行核磁共振检测。采样中心频率为-100ppm，脉冲倾倒角为90度，测试温度30℃，谱宽237.16ppm，延迟时间20s，扫描次数32次，采样点数64k。
[0062]
(2)如图3所示，在氟谱中，化学位移在δ＝64.59ppm处为3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的定量峰；化学位移在δ＝84.01ppm处为三氟乙酰乙酸乙酯的定量峰；化学位移在δ＝121.90ppm处为内标环丙沙星的定量峰；信号峰分离良好且对称均匀，符合定量核磁的要求。根据含量计算公式(a)计算得到了3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的含量为34.59％，三氟乙酰乙酸乙酯的含量为1.04％，三氟乙酰乙酸乙酯的转化率为：95.62％。重复6次，标准偏差为0.25％，相对标准偏差为0.23％。
[0063]
对比例1：
[0064]
配制已知含量的3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的反应液样品，采用核磁共振进行检测分析，具体步骤包括：
[0065]
(1)准确称取含量为98.24％的内标4-三氟甲基烟酸28.96mg、含量为98.00％的3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐40.25mg和含量为97.65％的三氟乙酰乙酸乙酯38.02mg至样品瓶中，已知总样品质量为78.27mg，其中3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的占比为50.40％，三氟乙酰乙酸乙酯的占比为47.43％，加入0.4ml氘代二甲基亚砜溶解后转移至核磁管，进行核磁共振检测。采样中心频率为-100ppm，脉冲倾倒角为60度，测试温度30℃，谱宽237.16ppm，延迟时间10s，扫描次数16次，采样点数32k。
[0066]
(2)如图4所示，在氟谱中，化学位移在δ＝64.79ppm处为3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的定量峰；化学位移在δ＝81.90和84.25ppm处为三氟乙酰乙酸乙酯的定量峰；化学位移在δ＝60.84ppm处为4-三氟甲基烟酸的定量峰；信号峰分离良好且对称均匀，符合定量核磁的要求。根据含量计算公式(a)计算得到了3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的实测含量为39.29％，三氟乙酰乙酸乙酯的实测含量为38.64％。重复6次，3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐回收率77.97％，三氟乙酰乙酸乙酯回收率81.45％，准确性差。
[0067]
对比例2：
[0068]
经试验验证，除氘代二甲基亚砜与氘代甲醇外，氘代乙醇也是很好的溶剂，但由于其价格昂贵，从成本考虑没有选择氘代乙醇。其余的氘代试剂氘代乙腈、氘代丙酮、氘代吡啶、氘代苯、氘代甲苯或氘代二氯甲烷则是出现了不同程度的裂分，不满足于定量要求，如图5所示氘代乙腈溶剂下，3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐和三氟乙酰乙酸乙酯均出现了不同程度的裂分，难以通过积分得到准确的定量结果。
[0069]
表1实施例与对比例中所用氘代试剂及内标物质参数
[0070][0071]
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种合成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的过程控制的方法，其特征在于，采用定量核磁共振氟谱法同时测定原料转化率、原料及产物含量；其中，所述原料为三氟乙酰乙酸乙酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述定量核磁共振氟谱法包括如下步骤：(1)溶液配制：将3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐反应液、内标物溶于氘代试剂中，转移至核磁管，用于核磁氟谱测定；(2)设置核磁共振仪参数：包括采样谱宽、采样中心频率、采样点数、温度、延迟时间、脉冲角度及采样次数；(3)结果处理：测定结束后，确定原料、产物和内标物特征峰，并计算峰面积，计算得到原料转化率、原料及产物含量。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述内标物为2-氯-4-三氟甲基苯腈、n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三氟甲苯、环丙沙星、4-三氟甲基烟酸或2，6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述内标物为4-三氟甲基烟酸、n-甲基-n-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或环丙沙星。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐反应液的用量为100～500mg；所述内标物的用量为10～40mg；所述氘代试剂的用量为0.3～0.8ml。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氘代试剂为氘代乙醇、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇、氘代乙腈、氘代丙酮、氘代吡啶、氘代苯、氘代甲苯或氘代二氯甲烷中的一种或几种。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氘代试剂为氘代甲醇或氘代二甲基亚砜。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述采样谱宽为237.16ppm，采样中心频率为-100.00ppm，采样点数为64k。9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述温度为25～35℃，延迟时间为5s～40s，脉冲角度为45～120
°
，采样次数为16～128次。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述温度为30℃，延迟时间为20s～40s，脉冲角度为90
°
，采样次数为32次。

技术总结
本发明属于磁共振分析领域，具体涉及一种定量核磁共振氟谱测定三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应生成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐过程控制中原料转化率和产物含量的方法。该方法分别采集关键原料和产物的核磁共振氟谱，通过推定各个组分的氟化学位移，进而积分得到各部分氟的峰面积，再计算得出3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶三乙胺盐的含量以及三氟乙酰乙酸乙酯的含量和转化率。本发明的方法操作简便、可快速准确地实现合成3-氰基-2,6-二羟基-4-三氟甲基吡啶的过程控制，为目标产品的制备提供有力的支持。为目标产品的制备提供有力的支持。为目标产品的制备提供有力的支持。


技术研发人员：李萍 段亚玲 张璞 金玉存
受保护的技术使用者：江苏中旗科技股份有限公司
技术研发日：2021.12.09
技术公布日：2022/3/8