一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法。


背景技术：

2.坎地沙坦是一种降压药，其结构式如下式所示。
[0003][0004]
坎地沙坦是一种选择性血管紧张素ⅱ受体(atl)拮抗剂，通过与血管平滑肌atl受体结合而拮抗血管紧张素ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，是一种具有良好市场前景的降压药。
[0005]
申请号为cn91102569.3的专利文献公开了坎地沙坦结构式及其合成路线，以坎地沙坦环合物c6(1-[(2
’‑
氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯)为原料，在叠氮化三甲基锡作用下将2’位上的氰基转化为四氮唑，再在氢氧化钠作用下水解得到坎地沙坦。
[0006]
该合成路线两步反应总收率只有30％，第一步反应需要回流4天，操作时间长，两步反应均需要过柱纯化，操作繁琐，不适合工业生产。
[0007]
已报道的坎地沙坦合成路线中基本上用到叠氮化钠和三正丁基氯化锡，叠氮化钠是易爆品、a级剧毒品，增大了危险系数，三正丁基氯化锡有恶臭气味，容易造成环境污染。


技术实现要素：

[0008]
针对传统制备工艺中存在的爆炸风险、环保风险、反应时间长及生产成本高等问题，本发明提供了一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，该方法安全性好，操作简便，经济环保，且收率高，产品质量好，更适合工业化生产。
[0009]
一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，包括：
[0010]
采用微反应器，以c6为起始物料，在连续流条件下先后发生环合反应和水解反应，水解反应结束后，后处理得到所述坎地沙坦；
[0011]
其中，c6(坎地沙坦环合物)的结构式如下：
[0012]
[0013]
作为优选，所述微反应器包括进行连续流反应的a单元、b单元和c单元；
[0014]
在a单元中，叠氮化钠溶液和三正丁基氯化锡反应，得到含三正丁基叠氮化锡的反应液ⅰ；
[0015]
在b单元中，反应液ⅰ和加入的c6溶液进行环合反应，得含中间体c7的反应液ⅱ；
[0016]
在c单元中，反应液ⅱ与加入的氢氧化钠溶液发生水解反应，水解反应结束后，后处理得所述坎地沙坦；
[0017]
其中，中间体c7(坎地沙坦乙酯)的结构式为：
[0018][0019]
上述制备过程的反应路线如下所示：
[0020][0021]
上述在微反应器中制备坎地沙坦的流程如下：
[0022][0023]
作为优选，所述叠氮化钠溶液(溶剂为水)的浓度为300～500g/l。进一步优选为350～400g/l。
[0024]
作为优选，所述叠氮化钠溶液的流速为50～120ml/min。进一步优选为60～100ml/min。
[0025]
作为优选，所述三正丁基氯化锡的流速为90～170ml/min。进一步优选为100～140ml/min。
[0026]
作为优选，a单元的停留时间为15～50s，反应温度为15～50℃。作为进一步优选，停留时间为20～40s，反应温度为20～40℃。反应温度更进一步优选为30～35℃。
[0027]
作为优选，c6溶液的溶剂为甲苯、二甲苯、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基乙酰胺中的一种或多种。进一步优选为二甲苯。
[0028]
作为优选，c6溶液的浓度为200～350g/l。进一步优选为250～300g/l。
[0029]
作为优选，c6溶液的流速为200～400ml/min。进一步优选为220～350ml/min。
[0030]
作为优选，b单元的停留时间为30～100s，反应温度为150～200℃。作为进一步优
选，停留时间为30～80s，反应温度为160～190℃。停留时间更进一步优选为50～80s，反应温度更进一步优选为170～180℃。
[0031]
作为优选，所述氢氧化钠溶液的浓度为70～150g/l。进一步优选为90～120g/l。
[0032]
作为优选，氢氧化钠溶液的流速为150～300ml/min。进一步优选为170～250ml/min。
[0033]
作为优选，c单元的停留时间为10～50s，反应温度为50～100℃。作为进一步优选，停留时间为10～30s，反应温度为60～90℃。反应温度更进一步优选为70～80℃。
[0034]
作为优选，水解反应结束后，进行如下后处理：
[0035]
将水解反应液静置后弃去有机层，二氯甲烷洗涤，调节ph至5～6后析晶、过滤得所述坎地沙坦。
[0036]
作为进一步优选，选用盐酸调节ph值。
[0037]
本发明的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，采用微反应器设备，以坎地沙坦环合物c6为起始物料，在叠氮化物作用下将氰基转化为四氮唑得到中间体c7，再经水解得到坎地沙坦，最后经洗涤结晶过滤得到坎地沙坦，所述坎地沙坦环合物c6、中间体c7和坎地沙坦的结构式如下：
[0038][0039]
作为具体优选，一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，包括以下步骤：
[0040]
a)将叠氮化钠溶液与三正丁基氯化锡分别以一定流速同时泵入微反应器的a单元，在一定温度条件下混合并停留一定时间进行反应，得到含三正丁基叠氮化锡的反应液；
[0041]
b)将含三正丁基叠氮化锡的反应液泵入微反应器的b单元，同时将溶于有机溶剂的c6溶液以一定流速泵入b单元，在一定温度条件下混合并停留一定时间进行环合反应，得到含中间体c7的反应液；
[0042]
c)将含c7的反应液泵入微反应器的c单元，同时将氢氧化钠溶液以一定流速泵入c单元，在一定温度条件下混合并停留一定时间进行水解反应，得到含坎地沙坦的反应液；
[0043]
d)收集含坎地沙坦的反应液，静置后弃去有机层，用二氯甲烷洗涤，用浓盐酸调ph至5～6后析晶，过滤烘干得到坎地沙坦。
[0044]
本发明的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，采用微反应器连续流制备坎地沙坦，微反应器分为a、b、c共三个单元，将叠氮化钠溶液与三正丁基氯化锡在a单元中进行混合反应得到三正丁基叠氮化锡，与c6溶液同时进入到b单元中进行反应得到中间体c7，含c7的反应液与氢氧化钠溶液同时进入到c单元中进行水解反应，经后处理得到坎地沙坦固体。
[0045]
本发明的方法极大地简化了操作步骤，缩短了反应时间，减少了各种溶剂的用量，降低了生产成本，提高了生产安全性，并可以实现连续性和自动化生产，得到的产品纯度高、收率高，适用于工业化生产。
[0046]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0047]
本发明采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元的反应物料的充分混合和对反应的精确控制，大大减少了副产物的产生，从而实现了多步反应在一个微反应器中采用连续流的方式便可制备得到坎地沙坦，极大地简化了操作步骤，缩短了反应时间，大大减少了各种溶剂的使用量，降低了生产成本，并可以实现反应过程的连续性和自动化，产品纯度达到98％以上，收率达到87％以上，适宜工业化生产。
[0048]
本发明借助微反应器在传热、传质和密封性方面的良好表现，可使反应得到较好的控制。同时本发明的方法利用微反应器，使反应过程在密闭的条件下进行，避免了恶臭气味、后处理产生的有毒气体在空气中挥发而带来的污染和安全风险，更加安全环保节能。
具体实施方式
[0049]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
[0050]
实施例1
[0051]
选用包含进行连续流反应的a单元、b单元和c单元的微反应器进行如下反应。
[0052]
在1l三口瓶中配置365g/l的叠氮化钠水溶液，以75ml/min的流速流入微反应器的a单元中，同时将三正丁基氯化锡以110ml/min的流速泵入微反应器的a单元，该反应的停留时间为34秒，反应温度控制在30℃；待反应液由微反应器的a单元流入b单元后，将配置好的270g/l的溶有c6的二甲苯溶液以260ml/min的流速同时泵入微反应器的b单元，该反应单元的停留时间为72秒，反应温度控制在175℃。
[0053]
待反应液从b单元流入c单元后，同时将105g/l的氢氧化钠溶液以190ml/min的流速泵入微反应器的c单元，该反应单元的停留时间为24秒，反应温度控制在75℃；待反应液从c单元中流出后，静置分液，弃去有机层，水层用二氯甲烷洗涤，加入盐酸调节ph至5～6，使坎地沙坦析出，过滤烘干得到坎地沙坦，纯度99.2％，收率95.6％。
[0054]
实施例2～6
[0055]
按照表1中对应的原料添加量以及反应条件，参照实施例1中的制备过程进行实施例2～6的坎地沙坦制备。
[0056]
表1不同实施例的原料添加量及反应条件
[0057][0058][0059]
由实施例1～6可知，生产的产品的纯度均在98％以上，产品收率均在87％以上，说明采用本发明的方法制备坎地沙坦能够有效提高产品的收率和纯度，降低生产成本；且反应时间短，操作步骤简单，并可实现连续性和自动化生产，安全性高。

技术特征：
1.一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，包括：采用微反应器，以c6为起始物料，在连续流条件下先后发生环合反应和水解反应，水解反应结束后，后处理得到所述坎地沙坦；其中，c6的结构式如下：2.根据权利要求1所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，所述微反应器包括进行连续流反应的a单元、b单元和c单元；在a单元中，叠氮化钠溶液和三正丁基氯化锡反应，得到含三正丁基叠氮化锡的反应液ⅰ；在b单元中，反应液ⅰ和加入的c6溶液进行环合反应，得含中间体c7的反应液ⅱ；在c单元中，反应液ⅱ与加入的氢氧化钠溶液发生水解反应，水解反应结束后，后处理得所述坎地沙坦；其中，中间体c7的结构式为：3.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，所述叠氮化钠溶液的浓度为300～500g/l；所述叠氮化钠溶液的流速为50～120ml/min；所述三正丁基氯化锡的流速为90～170ml/min。4.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，a单元的停留时间为15～50s，反应温度为15～50℃。5.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，所述c6溶液的溶剂为甲苯、二甲苯、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基乙酰胺中的一种或多种。6.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，所述c6溶液的浓度为200～350g/l；所述c6溶液的流速为200～400ml/min。7.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，b单元的停留时间为30～100s，反应温度为150～200℃。8.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，所述
氢氧化钠溶液的浓度为70～150g/l；氢氧化钠溶液的流速为150～300ml/min。9.根据权利要求2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，c单元的停留时间为10～50s，反应温度为50～100℃。10.根据权利要求1或2所述的利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法，其特征在于，水解反应结束后，进行如下后处理：将水解反应液静置后弃去有机层，用二氯甲烷洗涤，调节ph至5～6后析晶、过滤得所述坎地沙坦。

技术总结
本发明提供一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法。该方法采用微反应器连续流制备坎地沙坦，微反应器包括进行连续流反应的A单元、B单元和C单元；将叠氮化钠溶液与三正丁基氯化锡在A单元中进行混合反应得到含三正丁基叠氮化锡的反应液Ⅰ；反应液Ⅰ与C6溶液同时进入到B单元中进行反应得到含中间体C7的反应液Ⅱ，反应液Ⅱ与氢氧化钠溶液同时进入到C单元中进行水解反应，经后处理得到坎地沙坦。本发明的方法极大地简化了操作步骤，缩短了反应时间，减少了各种溶剂的用量，降低了生产成本，提高了生产安全性，并可以实现连续性和自动化生产，得到的产品纯度高、收率高，适用于工业化生产。产。


技术研发人员：叶天健 陈鑫 郑豪 叶继华 袁尤挺
受保护的技术使用者：浙江永宁药业股份有限公司
技术研发日：2021.12.23
技术公布日：2022/3/8