一种3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法。


背景技术：

2.芳基硼酸是一种在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。3,4,5-三氟苯硼酸含有三个氟原子，由于其结构特殊性，具有良好稳定性和大介电各向异性，近年在有机合成、生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用，特别在液晶显示材料方面作用尤为显著，另外3,4,5-三氟苯硼酸也是制备农药氟咗菌酰胺的重要中间体。
3.从已经公开的文献资料来看，主要有以下两种合成工艺：
4.1、有机锂试剂法
5.首先采用3,4,5-三氟溴苯与烷基锂作用制得含氟苯基锂，然后与三烷基硼酸酯反应，经酸水解后得到3,4,5-三氟苯硼酸。反应方程式表示如下：
[0006][0007]
专利110981699a在制备3,4,5-三氟苯酚的工艺中使用了烷基锂试剂，3,4,5-三氟溴苯在超低温下与烷基锂反应生成3,4,5-三氟苯基锂，然后再在超低温下滴加硼酸三甲酯得到3,4,5-三氟苯硼酸镁盐，酸化得到3,4,5-三氟苯硼酸。该方法优点是得到高纯产品，但缺点更突出：烷基锂试剂价格昂贵、易燃易爆、反应条件苛刻，需要超低温下进行、应用范围小，不能制备含有氰基、酯基的含氟苯硼酸。
[0008]
2、格氏试剂法
[0009]
首先由3,4,5-三氟溴苯与镁屑反应制得格氏试剂，然后与烷基硼酸酯反应，经稀酸水解得到3,4,5-三氟苯硼酸。反应方程式表示如下：
[0010]
专利cn102093245a提到了一种由2,4,5-三氟溴苯制备2,4,5-三氟苯硼酸的方法，该方法在溶剂无水乙醚中，通过格式反应由2,4,5-三氟溴苯制成2,4,5-三氟苯基溴化镁，再在-78℃与硼酸三甲酯进行反应，后处理得到2,4,5-三氟苯硼酸。该方法缺点明显：首先乙醚沸点34.5℃，沸点低，且含有易爆过氧化物，工业生产中严禁使用；其次采用金属镁制备格氏试剂时，会导致部分掉氟产物生成，使最终产物含量达不到所需液晶材料规格，与硼
酸三甲酯的反应要在超低温下进行，对生产设备要求高，一般工厂很难满足。
[0011]
专利cn105085557a报道了由异丙基氯化镁通过格氏试剂交换一锅法制备3,4,5-三氟苯硼酸，该方法反应条件温和，但专利中只有方法和产品质量，没有投入和产出的量，更没有提及产品收率，且异丙基氯化镁的引入增加了生产成本。


技术实现要素：

[0012]
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种3,4,5-三氟苯硼酸制备方法，核心为采用双滴加方式。即将格氏试剂制备和格氏反应同时进行，边制备格氏试剂，边进行格氏反应，这样降低了反应体系中格氏试剂浓度，减少了偶联副反应，收率提高，成本降低；同时反应体系中，格氏试剂浓度减少，降低了格氏试剂在体系中活泼性，从而避免了格氏试剂因储存及反应因格氏试剂浓度过高而引起的爆炸危险。
[0013]
传统制备方法中，以3,4,5-三氟溴苯为起始原料，经格氏反应来制备，分为如下两步反应：
[0014]
a、3,4,5-三氟苯基溴化镁格氏试剂的制备：3,4,5-三氟溴苯与金属镁在醚类有机溶剂作用下反应制得3,4,5-三氟苯基溴化镁溶液：
[0015]
b、3,4,5-三氟苯硼酸的制备：格氏试剂3,4,5-三氟苯基溴化镁与硼酸三烷基酯反应得到3,4,5-三氟苯硼酸。
[0016]
本发明所述一种3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，采用双滴加方式制备3,4,5-三氟苯硼酸，包括如下操作：在金属镁和醚类溶剂中，同时双向滴加3,4,5-三氟溴苯和硼酸酯，淬灭水解后得到3,4,5-三氟苯硼酸。采用同时双向滴加3,4,5-三氟溴苯和硼酸三烷基酯，使两步反应同步进行，3,4,5-三氟苯基溴化镁的制备和3,4,5-三氟苯硼酸的制备在同一反应体系中进行。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，所述双向滴加之前，需要将格氏试剂先引发。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，引发过程为，将3,4,5-三氟溴苯/醚类溶液，控温0-80℃加入到碘、镁和醚类溶剂中进行引发；格氏试剂的引发温度优选20-40℃。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，3,4,5-三氟溴苯与镁摩尔比为1：1.0-1.5。优选摩尔比为1：1.0-1.2。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、苯甲醚中的一种或多种。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，淬灭采用5-20％盐酸或饱和氯化铵溶液。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，在进行双向滴加之前，反应体系中格氏试剂浓度为5-15％。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，双向滴加时，控制3,4,5-三氟溴苯滴加速度不低于硼酸酯滴加速度。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，双向滴加过程中，温度为0℃至80℃。优选温度为10-30℃。
[0025]
进一步地，在上述技术方案中，硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三正丁酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、甲氧基新戊二醇硼酸酯、乙氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。
[0026]
本发明的技术优势在于，双滴加的加料方式，突破了传统格氏反应先进行格氏试剂制备，再进行格氏反应的思维壁垒，而是把二者结合在一起，通过改变加料方式，一锅法把格氏试剂制备与格氏反应放在一个体系里进行，并且使体始终系中格氏试剂浓度维持在5-15％这样一个较低浓度范围内。这就使得格氏反应副反应，比如偶联、聚合的大大降低，副产物的比率降低，收率和质量双提高。
[0027]
采用双滴加一锅法制备3,4,5-三氟苯硼酸，反应收率提高至70-80％，使用甲氧基新戊二醇硼酸酯时，收率可高达90％以上，hplc含量≥99.0％，相关杂质含量低于200ppm。
具体实施方式
[0028]
实施例1
[0029]
将42mmol(10.08克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml无水2-甲基四氢呋喃，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml2-甲基四氢呋喃组成的混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至15-25℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml 2-甲基四氢呋喃组成的混合液(1)、由硼酸三异丙酯79克(0.42mol)和50ml 2-甲基四氢呋喃组成的混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在15-25℃，滴加完毕后，室温继续反应4h。
[0030]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，二氯乙烷重结晶，得白色粉末，收率80.1％，含量99.5％，相关低于200ppm。
[0031]
实施例2
[0032]
将36mmol(8.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml无水乙醚，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml无水乙醚组成的混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至10-15℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.40mol)和50ml乙醚组成混合液(1)、由硼酸三异丙酯113克(0.60mol)和50ml乙醚组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在10-15℃，滴加完毕后，室温继续反应8h。
[0033]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，环己烷重结晶，得白色针状晶体，收率70.0％，含量99.4％，相关杂质低于300ppm。
[0034]
实施例3
[0035]
将0.50mmol(12.1克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml四氢呋喃，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml四氢呋喃组成混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至10-15℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml四氢呋喃组成混合液(1)、由硼酸三异丙酯150.4克(0.80mol)和50ml四氢呋喃组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在10-15℃，滴加完毕后，室温继续反应8h。
[0036]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，甲苯重结晶，得白色粉末，收率76.0％，含量99.3％，相关杂质低于300ppm。
[0037]
实施例4
[0038]
将48mmol(11.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml异丙醚，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯99克(0.4mol)/50ml异丙醚组成混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至10-15℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯99克(0.4mol)和50ml异丙醚组成混合液(1)、由硼酸三异丙酯67.7克(0.36mol)和50ml异丙醚组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在10-15℃，滴加完毕后，室温继续反应8h。
[0039]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，二氯乙烷重结晶，得白色针状晶体，收率75.1％，含量99.6％。
[0040]
实施例5
[0041]
将48mmol(11.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml 2-甲基四氢呋喃，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml 2-甲基四氢呋喃组成的混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至20-30℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml 2-甲基四氢呋喃组成混合液(1)、由甲氧基新戊二醇硼酸酯80.6克(0.56mol)和50ml 2-甲基四氢呋喃组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在20-30℃，滴加完毕后，室温继续反应4h。
[0042]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌1.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，二氯甲烷重结晶，得白色粉末，收率90.3％，含量99.4％，相关杂质低于200ppm。
[0043]
实施例6
[0044]
将48mmol(11.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml四氢呋喃，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml四氢呋喃组成混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至15-25℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml四氢呋喃组成的混合液(1)、由异丙氧基新戊二醇硼酸酯96.3克(0.56mol)和50ml四氢呋喃组成的混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在15-25℃，滴加完毕后，室温继续反应4h。
[0045]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末，收率85.7％，含量99.5％，相关杂质低于200ppm。
[0046]
实施例7
[0047]
将40mmol(9.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml苯甲醚，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯
84.4克(0.4mol)/50ml苯甲醚组成混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至20-30℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml苯甲醚组成混合液(1)、由硼酸三甲酯41.6克(0.40mol)和50ml苯甲醚组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在20-30℃，滴加完毕后，室温继续反应6h。
[0048]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，氯仿重结晶，得白色粉末，收率68.0％，含量99.4％，相关杂质低于300ppm。
[0049]
实施例8
[0050]
将40mmol(9.7克)镁屑加入到1000ml四口烧瓶中，加入2粒碘，然后加入200ml甲基叔丁基醚，将温度加热到50℃后，再慢慢让其自然降温至40℃，然后滴加5ml由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)/50ml甲基叔丁基醚组成的混合液，引发格氏反应，反应引发后温度会迅速上升，用冰水浴将温度降至20-30℃，分别滴加由3,4,5-三氟溴苯84.4克(0.4mol)和50ml甲基叔丁基醚组成混合液(1)、由硼酸三甲酯39.5克(0.38mol)和50ml甲基叔丁基醚组成混合液(2)。滴加混合液(1)和混合液(2)速度保持一致，控制滴加速度，滴加温度保持在20-30℃，滴加完毕后，室温继续反应4h。
[0051]
反应结束，将反应液慢慢倒入稀盐酸中，滴加完后搅拌0.5h，分液，再将水相萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干，氯苯重结晶，得白色粉末，收率65.0％，含量99.0％，相关杂质低于300ppm。
[0052]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，采用同时加料方式制备3,4,5-三氟苯硼酸，其特征在于，包括如下操作：在金属镁和醚类溶剂中，同时双向滴加3,4,5-三氟溴苯和硼酸酯，淬灭水解后得到3,4,5-三氟苯硼酸。2.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述双向滴加之前，需要将格氏试剂先引发。3.根据权利要求2所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：引发过程为，将3,4,5-三氟溴苯/醚类溶液，控温0-80℃加入到碘、镁和醚类溶剂中进行引发；3,4,5-三氟溴苯与镁摩尔比为1：1.0-1.5。4.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、苯甲醚中的一种或多种。5.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：淬灭采用5-20％盐酸或饱和氯化铵溶液。6.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：在进行双向滴加之前，反应体系中格氏试剂浓度为5-15％。7.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：双向滴加时，控制3,4,5-三氟溴苯滴加速度不低于硼酸酯滴加速度。8.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：双向滴加过程中，温度为0℃至80℃。9.根据权利要求1所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三正丁酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、甲氧基新戊二醇硼酸酯、乙氧基硼酸新戊二醇酯或异丙氧基硼酸新戊二醇酯。10.根据权利要求9所述3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法，其特征在于：3,4,5-三氟溴苯与硼酸酯摩尔比为1.0：0.8-2.0。

技术总结
本发明提供了一种3,4,5-三氟苯硼酸制备方法，属于医药化工技术领域。以3,4,5-三氟溴苯为原料，经格氏反应制备3,4,5-三氟苯硼酸。本发明采用双向滴加方法制备3,4,5-三氟苯硼酸，将格氏试剂制备和格氏反应同时进行，边制备格氏试剂，边进行格氏反应，这样降低了反应体系中格氏试剂的浓度，减少了偶联和双取代副反应，收率和纯度均有所提高，成本下降明显。成本下降明显。


技术研发人员：杨永正 姜殿宝 张洪学 昝书金 宫春波
受保护的技术使用者：阜新睿光氟化学有限公司
技术研发日：2021.12.21
技术公布日：2022/3/8