一种制备纳米药物的微反应系统及其应用

1.本发明属于微反应器及纳米药物技术领域，特别涉及一种制备纳米药物的微反应系统及其应用。


背景技术：

2.纳米药物是指以纳米材料为递送载体，载有药物活性成分的粒径为1-1000nm的载药粒子或纳米药物晶体。基于其微小的纳米尺度和亲疏水性，纳米药物提高了水难溶性药物的生物利用度，增强了药物对目标位点的吸收利用率和靶向递送，实现了药物控释，正在以巨大的潜力推动着医学的进步。为了获得粒径分布均匀的纳米药物，纳米药物的制备方法被广泛研究。
3.纳米药物常用的制备方法有超微粉碎法，喷雾干燥法、乳化法、超临界流体法、液相沉淀法等。超微粉碎法是利用机械手段将物料破碎至纳米级的加工方法，该方法工艺简单，产量高，但无法控制药物的破碎度；喷雾干燥法是指一定浓度的料液通过雾化器将料液雾化成液滴并落入热气流中使液滴快速干燥成粉末的方法，它具有自动化连续化优点；乳化法是指在有机相中溶有药物后，在其水相中添加表面活性剂，制出乳剂，再通过干燥、降压等方法把有机溶剂去除，所得物质经离心后可制出相应的药物纳米晶体。该方法不需要特殊的设备但表面活性剂用量较大，不适用于大规模生产。液相沉淀法是采用物理方法或化学方法使药物在均相溶液中达到过饱和状态，从而使药物—定的形貌和粒径从溶液中结晶析出，可得到分散均匀、粒度分布较窄的纳米药物。液相沉淀法包括水热合成法、溶胶－凝胶法、溶液蒸发法、反应沉淀法和反溶剂沉淀法，其中后两种方法在药物超细颗粒的制备中应用最广。
4.近年来，微流控技术被广泛应用于微纳米颗粒的制备。与传统间歇式反应相比，微流控技术具有更高的混合效率、更快的传热传质速率、更低的试剂消耗量以及更精确的反应参数控制。将纳米药物与微反应系统结合，不仅实现了药物尺寸、形貌、分散的有效控制，而且实现了纳米药物从分离、提纯到干燥的一体化制备；这对于纳米药物的制备具有重大的意义和应用前景。


技术实现要素：

5.发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种制备纳米药物的微反应系统，以便更高效地制备出粒径均匀、性能优异的纳米药物，优化纳米药物的制备工艺。
6.为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
7.一种制备纳米药物的微反应系统，包括流体驱动单元、混合重结晶单元、以及样品干燥收集单元；
8.所述流体驱动单元包括一组动力泵，其出液口分别连接至混合重结晶单元进液口，用于将原料药剂送入到混合重结晶单元内；
9.所述混合重结晶单元包括混合结晶模块、温控模块、光谱监测模块和高速相机模块；所述混合结晶模块为一具有多个重复单元的微混合通道；所述温控模块接触地设置在混合结晶模块外部，用于控制微混合通道内流体的温度；所述高速相机模块位于混合结晶模块一侧，用于拍摄、监测流体在微混合通道中的流动情况；所述微混合通道的重复单元之间，通过一组并联管道与光谱监测模块连接，用于检测微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径尺寸与分布；
10.所述样品干燥收集单元与混合重结晶单元的末端出液口连接，用于将符合粒径要求的药物喷入干燥收集单元内进行干燥，并收集得到干燥好的粉末状纳米药物。
11.具体地，所述的动力泵为注射泵，恒压泵，蠕动泵或齿轮泵的任意一种；动力泵至少为两个，分别向混合重结晶单元内输送原料-溶剂溶液，以及反溶剂溶液。
12.具体地，所述的微混合通道进液口和出液口均是方形通道，出入口边长为0.5-2mm；每个重复单元为方形腔道，方形腔道中心具有一通槽，将方形腔道分隔为上下两条流体通道；所述通槽沿流体流动方向的两侧内壁，均为内凹的弧形内壁。
13.具体地，所述微混合通道的每个重复单元方形腔道外壁长为2-4mm，宽为1.5-3mm，厚为0.5-1mm，方形腔道中心的通槽长为0.5-2mm，宽由1/4个圆弧构成，圆弧半径为0.1-0.5mm；重复单元数量为2-50个。
14.具体地，微混合通道的重复单元之间的并联管道连接至一光谱检测样品池中，各管道上分别设置有阀门，通过控制各阀门的开合，将微混合通道中不同位置的流体部分送入光谱检测样品池中，通过与光谱检测样品池连接的光谱监测模块检测纳米药物的粒径尺寸与分布。
15.具体地，所述样品干燥收集单元为粉末干燥仪，混合重结晶单元的末端出液口与粉末干燥仪顶部喷嘴连接，将反应产物喷入粉末干燥仪内进行干燥。
16.进一步地，本发明还要求保护上述微反应系统在用于制备纳米药物中的应用。
17.更进一步地，本发明还要求保护采用上述微反应系统制备纳米药物的方法，包括如下步骤：
18.(1)根据目标物重结晶纳米药物，选择适合该纳米药物的溶剂与反溶剂，确定微混合通道的尺寸，以及重结晶条件和干燥条件；将微反应系统各个单元连接组合；
19.(2)将目标物原料溶解于溶剂中，表面活性剂溶解于反溶剂中，配制得到原料-溶剂溶液以及反溶剂溶液；
20.(3)将步骤(2)原料-溶剂溶液和反溶剂溶液置于流体驱动单元，并设置好流体驱动单元流速，备用；
21.(4)开启温控模块，并设置重结晶温度；
22.(5)待温控模块将微混合通道加热至设定温度，开启流体驱动单元，将原料-溶剂溶液和反溶剂溶液同时注入微混合通道内快速混合，生成纳米药物悬浮液；通过光谱监测模块观察微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径大小，通过高速相机模块拍摄微混合通道不同位置处流动状态；
23.(6)当步骤(5)中光谱监测模块观察到符合要求的粒径大小时，在微混合通道该处位置后端连接样品干燥收集单元，将生成的纳米药物悬浮液通过样品干燥收集单元的喷嘴注入，经干燥后即得。
24.优选地，所述溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合物；反溶剂为含有表面活性剂的水溶液；
25.原料-溶剂溶液中，目标物原料的浓度不高于50mg/ml；反溶剂溶液中表面活性剂的体积浓度范围为0.01％-3.5％；
26.原料-溶剂溶液流速范围为0.005-20ml/min，反溶剂溶液流速范围为5-100ml/min，原料-溶剂溶液与反溶剂溶液流速比为1-500，温度为0-50℃。
27.优选地，所述样品干燥收集单元的进样速度为100-3000ml/min，入口温度为30-300℃，出口温度为30-150℃。
28.采用上述方法制备得到的纳米药物的平均粒径介于100nm和10μm之间。
29.有益效果：
30.(1)本发明提出的微反应系统，将流体驱动单元、混合重结晶单元和样品干燥收集单元串联，实现了纳米药物的分离、纯化和干燥一体化制备。利用该系统制备纳米药物的速度快、产率高、研发周期短、能量和材料消耗量少，对环境污染小，非常适用于纳米药物制备过程中的实验参数的优化和筛选以及批量生产。
31.(2)本发明采用新型微混合通道结构，经过不断改变流动路线以增强流体间的接触与混合，强化了混合过程，提高了混合效率，使得在较短时间内完成高效混合。并且，混合器的混合强度可以通过混合器的尺寸和长度来进行控制，能够实现纳米药物的可控性制备。
32.(3)本发明微反应系统用于制备纳米药物，实现了纳米药物的分离、提纯与干燥一体化制备，实现了微型化生产，不仅节约了实验面积，而且工艺简单，制备出纳米药物的粒径分布较窄且晶体形貌均匀，具有优良的物理化学性能。
附图说明
33.下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
34.图1为本发明微反应系统的整体结构示意图。
35.图2为微反应系统中微混合通道三维图。
36.图3为微反应系统中微混合通道二维平面图。
37.图4为微反应系统中微混合通道局部放大图。
38.图5为实施例1所得133nm黑索金的晶体形貌图。
39.图6为实施例1所得133nm黑索金的粒径分布图。
具体实施方式
40.根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
41.本发明微反应系统如图1所示，包括流体驱动单元、混合重结晶单元、以及样品干燥收集单元。
42.其中，流体驱动单元包括一组动力泵，其出液口分别连接至混合重结晶单元进液口，用于将原料药剂送入到混合重结晶单元内。
43.混合重结晶单元包括混合结晶模块、温控模块、光谱监测模块和高速相机模块；所述混合结晶模块为一具有多个重复单元的微混合通道；所述温控模块接触地设置在混合结晶模块外部，用于控制微混合通道内流体的温度；所述高速相机模块位于混合结晶模块一侧，用于拍摄、监测流体在微混合通道中的流动情况；所述微混合通道的重复单元之间，通过一组并联管道与光谱监测模块连接，用于检测微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径尺寸与分布。
44.样品干燥收集单元与混合重结晶单元的末端出液口连接，用于将符合粒径要求的药物喷入干燥收集单元内进行干燥，并收集得到干燥好的粉末状纳米药物。
45.动力泵为注射泵，恒压泵，蠕动泵或齿轮泵的任意一种；动力泵至少为两个，分别向混合重结晶单元内输送原料-溶剂溶液，以及反溶剂溶液。
46.如图2至图4所示，微混合通道进液口和出液口均是方形通道，出入口边长为0.5-2mm；每个重复单元为方形腔道，方形腔道中心具有一通槽，将方形腔道分隔为上下两条流体通道，形成截面为“回”型的重复单元；所述通槽沿流体流动方向的两侧内壁，均为内凹的弧形内壁。
47.微混合通道的每个重复单元方形腔道外壁长为2-4mm，宽为1.5-3mm，厚为0.5-1mm；方形腔道中心的通槽内壁长为0.5-2mm，内壁宽由1/4个圆弧构成，圆弧半径为0.1-0.5mm；重复单元数量为2-50个。
48.微混合通道的重复单元之间的并联管道连接至一光谱检测样品池中，各管道上分别设置有阀门，通过控制各阀门的开合，将微混合通道中不同位置的流体部分送入光谱检测样品池中，通过与光谱检测样品池连接的光谱监测模块检测纳米药物的粒径尺寸与分布。
49.样品干燥收集单元为粉末干燥仪，混合重结晶单元的末端出液口与粉末干燥仪顶部喷嘴连接，将反应产物喷入粉末干燥仪内进行干燥。
50.流体驱动单元的各动力泵均信号连接至计算机控制系统，由计算机控制注入流速。温控模块、光谱监测模块和高速相机模块均连接至计算机控制系统，将反应的温度、产物粒径信息以及流速情况发送至计算机控制系统进行处理和显示。
51.采用上述微反应系统制备纳米药物的方法主要包括如下步骤：
52.(1)根据目标物重结晶纳米药物，选择适合该纳米药物的溶剂与反溶剂，确定微混合通道的尺寸，以及重结晶条件和干燥条件；将微反应系统各个单元连接组合；
53.(2)将目标物原料溶解于溶剂中，表面活性剂溶解于反溶剂中，配制得到原料-溶剂溶液以及反溶剂溶液；
54.(3)将步骤(2)原料-溶剂溶液和反溶剂溶液置于流体驱动单元，并设置好流体驱动单元流速，备用；
55.(4)开启温控模块，并设置重结晶温度；
56.(5)待温控模块将微混合通道加热至设定温度，开启流体驱动单元，将原料-溶剂溶液和反溶剂溶液同时注入微混合通道内快速混合，生成纳米药物悬浮液；通过光谱监测模块观察微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径大小，通过高速相机模块拍摄微混合通道不同位置处流动状态；
57.(6)当步骤(5)中光谱监测模块观察到符合要求的粒径大小时，在微混合通道该处
位置后端连接样品干燥收集单元，将生成的纳米药物悬浮液通过样品干燥收集单元的喷嘴注入，经干燥后即得。
58.实施例1：纳米炸药黑索金的制备
59.微混合通道尺寸为：出入口边长为0.5mm，“回”形重复单元外壁长2mm，宽1.5mm，厚0.5mm，内壁长0.5mm，圆弧半径为0.25mm，50个重复单元数。通过3d打印技术加工制造该微混合器模型。连接微反应系统各个单元；重结晶制备纳米黑索金实验中，dmso为溶剂，聚乙二醇400的水溶液为反溶剂。在室温下，精确配制50ml浓度为10g/l的黑索金-dmso溶液和50ml浓度为1％的聚乙二醇400去离子水溶液。用注射器吸取溶剂和反溶剂，分别输入微通道的入口进行混合；设置注射泵溶剂流速为5ml/min，反溶剂流速为50ml/min。开启温度控制装置，在温度控制装置上设置重结晶温度，温度为22℃；待温度加热至设定温度，开启注射泵，推动溶剂和反溶剂溶液流入微混合器，溶剂与反溶剂接触并快速混合，形成乳白色纳米黑索金溶液。通过光谱监测系统观察粒径大小，高速相机拍摄流动状态。反应结束后，纳米药物混悬液直接通过喷嘴进入粉末干燥仪，200℃，5min后样品收集得到450mg黑索金。最终获得平均粒径为133nm的黑索金颗粒。所得纳米黑索金的晶体形貌和粒径分布如下图5和图6所示，纳米药物的平均粒径在100nm左右。
60.实施例2：纳米药物利福平的制备
61.微混合通道尺寸为：出入口边长为0.6mm，“回”形重复单元外壁长2.2mm，宽1.6mm，厚0.6mm，内壁长0.6mm，圆弧半径为0.3mm，60个重复单元数。通过3d打印技术加工制造该微混合器模型。连接微反应系统各个单元；在室温25℃下，精确配制50ml浓度为15mg/ml的利福平-甲醇溶液和50ml浓度为2％磷酸缓冲溶液；将溶剂利福平-甲醇溶液溶液、反溶剂磷酸缓冲溶液，用注射器吸取溶剂和反溶剂，分别输入微通道的入口进行混合；设置注射泵溶剂流速为6ml/min，反溶剂流速为60ml/min。开启温度控制装置，在温度控制装置上设置重结晶温度，温度为40℃；待温度加热至设定温度，开启注射泵，推动溶剂和反溶剂溶液流入微混合器，溶剂与反溶剂接触并快速混合，生成纳米药物悬浮液；通过光谱监测系统观察粒径大小，高速相机拍摄流动状态。反应结束后，纳米药物混悬液直接通过喷嘴进入粉末干燥仪，250℃，8min后样品收集得到750mg利福平。
62.实施例3：头孢呋辛酯的制备
63.微混合通道尺寸为：出入口边长为0.8mm，“回”形重复单元外壁长2.5mm，宽1.5mm，厚0.8mm，内壁长0.5mm，圆弧半径为0.3mm，100个重复单元数。通过3d打印技术加工制造该微混合器模型。连接微反应系统各个单元；在室温25℃下，精确配制50ml浓度为30mg/ml的头孢呋辛酯-丙酮溶液和50ml水溶液；将溶剂头孢呋辛酯-丙酮溶液、反溶剂水溶液，用注射器分别输入微通道的入口进行混合；设置注射泵反溶剂流速为15ml/min，溶剂流速为10ml/min。待温度加热至设定温度，，温度为30℃开启注射泵，推动溶剂和反溶剂溶液流入微混合器，溶剂与反溶剂接触并快速混合，生成纳米药物悬浮液；通过光谱监测系统观察粒径大小，高速相机拍摄流动状态。反应结束后，纳米药物混悬液直接通过喷嘴进入粉末干燥仪，150℃，12min后样品收集得到1400mg头孢呋辛酯。
64.本发明提供了一种制备纳米药物的微反应系统及其应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，
这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

技术特征：
1.一种制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，包括流体驱动单元、混合重结晶单元、以及样品干燥收集单元；所述流体驱动单元包括一组动力泵，其出液口分别连接至混合重结晶单元进液口，用于将原料药剂送入到混合重结晶单元内；所述混合重结晶单元包括混合结晶模块、温控模块、光谱监测模块和高速相机模块；所述混合结晶模块为一具有多个重复单元的微混合通道；所述温控模块接触地设置在混合结晶模块外部，用于控制微混合通道内流体的温度；所述高速相机模块位于混合结晶模块一侧，用于拍摄、监测流体在微混合通道中的流动情况；所述微混合通道的重复单元之间，通过一组并联管道与光谱监测模块连接，用于检测微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径尺寸与分布；所述样品干燥收集单元与混合重结晶单元的末端出液口连接，用于将符合粒径要求的药物喷入干燥收集单元内进行干燥，并收集得到干燥好的粉末状纳米药物。2.根据权利要求1所述的制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，所述的动力泵为注射泵，恒压泵，蠕动泵或齿轮泵的任意一种；动力泵至少为两个，分别向混合重结晶单元内输送原料-溶剂溶液，以及反溶剂溶液。3.根据权利要求1所述的制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，所述的微混合通道进液口和出液口均是方形通道，出入口边长为0.5-2mm；每个重复单元为方形腔道，方形腔道中心具有一通槽，将方形腔道分隔为上下两条流体通道；所述通槽沿流体流动方向的两侧内壁，均为内凹的弧形内壁。4.根据权利要求3所述的制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，所述微混合通道的每个重复单元方形腔道外壁长为2-4mm，宽为1.5-3mm，厚为0.5-1mm，方形腔道中心的通槽长为0.5-2mm，宽由1/4个圆弧构成，圆弧半径为0.1-0.5mm；重复单元数量为2-50个。5.根据权利要求1所述的制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，微混合通道的重复单元之间的并联管道连接至一光谱检测样品池中，各管道上分别设置有阀门，通过控制各阀门的开合，将微混合通道中不同位置的流体部分送入光谱检测样品池中，通过与光谱检测样品池连接的光谱监测模块检测纳米药物的粒径尺寸与分布。6.根据权利要求1所述的制备纳米药物的微反应系统，其特征在于，所述样品干燥收集单元为粉末干燥仪，混合重结晶单元的末端出液口与粉末干燥仪顶部喷嘴连接，将反应产物喷入粉末干燥仪内进行干燥。7.权利要求1所述微反应系统在用于制备纳米药物中的应用。8.采用权利要求1所述微反应系统制备纳米药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)根据目标物重结晶纳米药物，选择适合该纳米药物的溶剂与反溶剂，确定微混合通道的尺寸，以及重结晶条件和干燥条件；将微反应系统各个单元连接组合；(2)将目标物原料溶解于溶剂中，表面活性剂溶解于反溶剂中，配制得到原料-溶剂溶液以及反溶剂溶液；(3)将步骤(2)原料-溶剂溶液和反溶剂溶液置于流体驱动单元，并设置好流体驱动单元流速，备用；(4)开启温控模块，并设置重结晶温度；(5)待温控模块将微混合通道加热至设定温度，开启流体驱动单元，将原料-溶剂溶液
和反溶剂溶液同时注入微混合通道内快速混合，生成纳米药物悬浮液；通过光谱监测模块观察微混合通道不同位置处生成的纳米药物粒径大小，通过高速相机模块拍摄微混合通道不同位置处流动状态；(6)当步骤(5)中光谱监测模块观察到符合要求的粒径大小时，在微混合通道该处位置后端连接样品干燥收集单元，将生成的纳米药物悬浮液通过样品干燥收集单元的喷嘴注入，经干燥后即得。9.根据权利要求8所述的制备纳米药物的方法，其特征在于，所述溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的任意一种或多种的混合物；反溶剂为含有表面活性剂的水溶液；原料-溶剂溶液中，目标物原料的浓度不高于50mg/ml；反溶剂溶液中表面活性剂的体积浓度范围为0.01％-3.5％；原料-溶剂溶液流速范围为0.005-20ml/min，反溶剂溶液流速范围为5-100ml/min，原料-溶剂溶液与反溶剂溶液流速比为1-500，温度为0-50℃。10.根据权利要求8所述的制备纳米药物的方法，其特征在于，所述样品干燥收集单元的进样速度为100-3000ml/min，入口温度为30-300℃，出口温度为30-150℃。

技术总结
本发明公开了一种制备纳米药物的微反应系统及其应用，包括流体驱动单元、混合重结晶单元、以及样品干燥收集单元；流体驱动单元包括一组动力泵，其出液口分别连接至混合重结晶单元进液口；混合重结晶单元包括混合结晶模块、温控模块、光谱监测模块和高速相机模块；混合结晶模块为一具有多个重复单元的微混合通道；温控模块接触地设置在混合结晶模块外部；高速相机模块位于混合结晶模块一侧；微混合通道的重复单元之间，通过一组并联管道与光谱监测模块连接；样品干燥收集单元与混合重结晶单元的末端出液口连接，用于将符合粒径要求的药物喷入干燥收集单元内进行干燥，并收集得到干燥好的粉末状纳米药物。燥好的粉末状纳米药物。燥好的粉末状纳米药物。


技术研发人员：郭凯 赵双飞 圣莲珠 何伟 朱宁
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：2021.12.01
技术公布日：2022/3/8