一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法与流程

1.本发明属于药代动力学技术领域，具体涉及一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法。


背景技术：

2.药代动力学（pharmacokinetic）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。
3.随着精准医学的发展，各医院各临床科室，对使用药物进行治疗后出现不良反应的患者，除了调整药物的剂量及种类外，对患者的药物代谢相关转运体的基因多态性进行监测，依据患者基因多态性信息等生理病理因素，调整患者的药物治疗强度，逐渐成为个性化治疗的一环。因此，需要研发一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法。
4.中国专利申请号为cn201510132249.2公开了一种中药药代动力学的曲线模拟与预测方法，目的是对于中药复方制剂，可以通过获得一个或者少数几个化合物在体内的血药浓度-时间曲线，从而预测其他化合物在体内的血药浓度-时间曲线，从而获得相关药代动力学参数，为中药复方药代动力学提供新思路，没有依据患者基因多态性信息进行监测。


技术实现要素：

5.发明目的：为了克服以上不足，本发明的目的是提供一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，工艺设置合理，采用非接触的机器视觉检测，在mdf纤维线条经表面平整装置进行表面平整作业时，对其进行全方面的质量缺陷检测，自动化程度高、高精度、高效率，避免了控制不当产生的造成的良品率下降，提高了生产效率和精度，应用前景广泛。
6.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，包括如下步骤：（1）建立血药浓度测定方法：采用uplc-ms/ms，建立可以同时监测患者血浆样本中的治疗药物及其主要代谢物的血药浓度测定方法，并且对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证；（2）建立药代动力学模型：采用gastroplustm软件，基于治疗药物的理化参数以及体外酶促动力学参数，采用基于生理的药代动力学模型法，自下而上建立治疗药物在健康成年志愿者中的药代动力学模型，预测治疗药物在健康成年志愿者受试者体内的代谢过程，并且对上述药代动力学模型的预测结果进行验证；（3）治疗药物监测：采用上述的血药浓度测定方法，对临床患者进行血药浓度监测，收集临床患者采血时间点的血药浓度信息，采用上述的药代动力学模型外推建立治疗药物在临床患者中的药代动力学模型；基于患者的转运体的基因多态性信息及给药剂量对
患者进行分组，并验证建立的药代动力学模型的预测值与不同基因多态性患者血药浓度监测值之间的差异，结合患者生理、病理及联合用药等多方面因素分析差异产生原因，对使用治疗药物的患者进行初步的治疗药物监测。
7.进一步的，上述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，所述步骤（1）中，对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证，验证内容包括稳定性、基质效应与回收率、线密度与准确度、线性及定量下限、专属性。
8.进一步的，上述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，所述步骤（2）中，建立治疗药物的药代动力学需要的参数包括吸收相关参数、分布相关参数、消除相关参数。
9.进一步的，上述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，所述步骤（2）中，建立治疗药物的药代动力学需要的参数的数据来源为中国期刊全文数据库、维普和万方数字化期刊全文库、pudmed电子检索系统、drugbank数据库这类中英文数据库中关于该治疗药物的理化常数和pk性质相关文献。
10.进一步的，上述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，所述步骤（2）中，对建立的药代动力学模型进行验证，验证方法包括：药代动力学模型预测的血药浓度-时间曲线与药代动力学研究中所得的该治疗药物的血药浓度-时间数据的拟合程度，若拟合程度好，则证明模型可靠。
11.进一步的，上述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，所述步骤（2）中，对建立的药代动力学模型进行验证，验证方法还包括：药代动力学模型的预测值与实测值拟合程度用倍数误差来评估，倍数误差＝预测值／实测值，倍数误差在0.5-2之间则说明预测值准确度高，药代动力学模型的预测是成功的。
12.与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果： 本发明所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，设计合理，是以治疗药物为监测目标，以血药浓度监测为核心，结合药代动力学研究数据，为治疗药物的临床用药的个体化提供依据，通过对患者开展治疗药物的监测，可以显著提高治疗药物的疗效，降低治疗药物不良反应的发生风险，应用前景广泛。
具体实施方式
13.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通的技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明的保护范围。以下实施例提供了一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法。
实施例
14.用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，包括如下步骤：（1）建立血药浓度测定方法：采用uplc-ms/ms，建立可以同时监测患者血浆样本中的治疗药物及其主要代谢物的血药浓度测定方法，并且对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证，验证内容包括稳定性、基质效应与回收率、线密度与准确度、线性及定量下限、专属性，当稳定性、基质效应与回收率、线密度与准确度、线性及定量下限、专属性6项内容均
达到，即说明建立的血药浓度测定方法得到验证；（2）建立药代动力学模型：采用gastroplustm软件，基于治疗药物的理化参数以及体外酶促动力学参数（参数包括吸收相关参数、分布相关参数、消除相关参数，例如，吸收相关参数：治疗药物在不同ph值下水溶液中的溶解度，p
app
等；分布相关参数：油水分配系数、酸解离常数、血浆蛋白结合率、全血-血浆药物分配比等；消除相关参数：体外酶促动力学参数、米氏常数、最大反应速度等），采用基于生理的药代动力学模型法，自下而上建立治疗药物在健康成年志愿者中的药代动力学模型，预测治疗药物在健康成年志愿者受试者体内的代谢过程，并且对上述药代动力学模型的预测结果进行验证；验证方法包括：药代动力学模型预测的血药浓度-时间曲线与药代动力学研究中所得的该治疗药物的血药浓度-时间数据的拟合程度，若拟合程度好，则证明上述药代动力学模型可靠；验证方法还包括：药代动力学模型的预测值与实测值拟合程度用倍数误差来评估，倍数误差＝预测值／实测值，倍数误差在0.5-2之间则说明预测值准确度高，药代动力学模型的预测是成功的；（3）治疗药物监测：采用上述的血药浓度测定方法，对临床患者进行血药浓度监测，收集临床患者采血时间点的血药浓度信息，采用上述的药代动力学模型外推建立治疗药物在临床患者中的药代动力学模型；基于患者的转运体的基因多态性信息及给药剂量对患者进行分组，并验证建立的药代动力学模型的预测值与不同基因多态性患者血药浓度监测值之间的差异，结合患者生理、病理及联合用药等多方面因素分析差异产生原因，对使用治疗药物的患者进行初步的治疗药物监测。其中，上述过程中需要的参数的数据来源为中国期刊全文数据库、维普和万方数字化期刊全文库、pudmed电子检索系统、drugbank数据库等这类中英文数据库中关于该治疗药物的理化常数和pk性质相关文献。
15.本发明所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，设计合理，是以治疗药物为监测目标，以血药浓度监测为核心，结合药代动力学研究数据，为治疗药物的临床用药的个体化提供依据，通过对患者开展治疗药物的监测，可以显著提高治疗药物的疗效，降低治疗药物不良反应的发生风险，应用前景广泛。
16.本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）建立血药浓度测定方法：采用uplc-ms/ms，建立可以同时监测患者血浆样本中的治疗药物及其主要代谢物的血药浓度测定方法，并且对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证；（2）建立药代动力学模型：采用gastroplus
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软件，基于治疗药物的理化参数以及体外酶促动力学参数，采用基于生理的药代动力学模型法，自下而上建立治疗药物在健康成年志愿者中的药代动力学模型，预测治疗药物在健康成年志愿者受试者体内的代谢过程，并且对上述药代动力学模型的预测结果进行验证；（3）治疗药物监测：采用上述的血药浓度测定方法，对临床患者进行血药浓度监测，收集临床患者采血时间点的血药浓度信息，采用上述的药代动力学模型外推建立治疗药物在临床患者中的药代动力学模型；基于患者的转运体的基因多态性信息及给药剂量对患者进行分组，并验证建立的药代动力学模型的预测值与不同基因多态性患者血药浓度监测值之间的差异，结合患者生理、病理及联合用药等多方面因素分析差异产生原因，对使用治疗药物的患者进行初步的治疗药物监测。2.根据权利要求1所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，所述步骤（1）中，对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证，验证内容包括稳定性、基质效应与回收率、线密度与准确度、线性及定量下限、专属性。3.根据权利要求1所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，所述步骤（2）中，建立治疗药物的药代动力学需要的参数包括吸收相关参数、分布相关参数、消除相关参数。4.根据权利要求3所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，所述步骤（2）中，建立治疗药物的药代动力学需要的参数的数据来源为中国期刊全文数据库、维普和万方数字化期刊全文库、pudmed电子检索系统、drugbank数据库这类中英文数据库中关于该治疗药物的理化常数和pk性质相关文献。5.根据权利要求1所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，所述步骤（2）中，对建立的药代动力学模型进行验证，验证方法包括：药代动力学模型预测的血药浓度-时间曲线与药代动力学研究中所得的该治疗药物的血药浓度-时间数据的拟合程度，若拟合程度好，则证明模型可靠。6.根据权利要求1所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，其特征在于，所述步骤（2）中，对建立的药代动力学模型进行验证，验证方法还包括：药代动力学模型的预测值与实测值拟合程度用倍数误差来评估，倍数误差＝预测值／实测值，倍数误差在0.5-2之间则说明预测值准确度高，药代动力学模型的预测是成功的。

技术总结
一种用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，包括如下步骤：（1）建立血药浓度测定方法：采用UPLC-MS/MS，建立可以同时监测患者血浆样本中的治疗药物及其主要代谢物的血药浓度测定方法，并且对建立的血药浓度测定方法进行方法学验证；（2）建立药代动力学模型；（3）治疗药物监测。本发明所述的用于治疗药物监测的药代动力学分析方法，设计合理，是以治疗药物为监测目标，以血药浓度监测为核心，结合药代动力学研究数据，为治疗药物的临床用药的个体化提供依据，通过对患者开展治疗药物的监测，可以显著提高治疗药物的疗效，降低治疗药物不良反应的发生风险，应用前景广泛。应用前景广泛。


技术研发人员：张卫军
受保护的技术使用者：苏州莱奥生物技术有限公司
技术研发日：2021.12.08
技术公布日：2022/3/8