西咪替丁缩合杂质的合成方法与流程

1.本发明属于化学制药技术领域，具体而言，涉及一种西咪替丁缩合杂质合成方法。


背景技术：

2.西咪替丁(cimetidine，cas：51481-61-9)，中文名称n'-甲基-n"-[2[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，结构式为：
[0003][0004]
西咪替丁被称为史上第一个“重磅炸弹”药物，通过阻断h2受体从而抑制胃酸分泌，且对迷走神经兴奋引起的胃酸分泌同样具有明显的抑制作用，使胃酸酸度降低的同时也能用于消化性溃疡的治疗。
[0005]
文献evans e h,wolff j c,eckers c.sulfur-specific detection of impurities in cimetidine drug substance using liquid chromatography coupled to high resolution inductively coupled plasma mass spectrometry and electrospray mass spectrometry.[j].analytical chemistry,2001,73(19).报道在西咪替丁生产工艺中存在多个杂质，其中一个重要的杂质(cas：208447-53-4)结构如下：
[0006][0007]
其分子式为c
11h20
n8s2，英文系统命名为1,1'-((methylenebis(sulfanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(2-cyano-3-methylguanidine)，中文系统命名为1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)。在对原料药进行质量研究时，需使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制得的产品符合规范，进而进行安全有效的药物的生产，因此得到药物对照品对药物生产有重要意义。但目前尚无此杂质公开合成方法。


技术实现要素：

[0008]
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种西咪替丁缩合杂质(1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍))的合成方法，此方法原料易得，反应条件温和，操作简单，总收率为60％以上，所制备的缩合杂质的纯度为98％以上。
[0009]
本发明采用如下技术方案实现：
[0010]
一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，其步骤如下：
[0011]
(1)将半胱胺盐酸盐于有机溶剂中加热溶解后加入多聚甲醛，发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；
[0012]
(2)氰氨基荒酸二甲酯于有机溶剂中加热溶解保温，随后加入中间体1和碱继续加
热，控制ph为7～11，反应结束后抽滤，洗涤，干燥得二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；
[0013]
(3)中间体2与甲胺进行甲胺化反应，反应结束后抽滤，水洗，干燥即得目标化合物。
[0014]
所述步骤(1)中，有机溶剂指二氧六环，乙醚，四氢呋喃中的一种或多种。
[0015]
所述步骤(1)中，按摩尔比计，多聚甲醛：半胱胺盐酸盐＝1:1.8～2。
[0016]
所述步骤(1)中，所述缩硫醛反应温度为50～120℃。
[0017]
所述步骤(1)中，反应结束后直接抽滤干燥即可。
[0018]
所述步骤(2)中，有机溶剂指甲醇，乙醇等，优选乙醇；所述甲醇或乙醇的浓度为75-95％；
[0019]
所述步骤(2)中，反应温度为40～60℃。
[0020]
所述步骤(2)中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、diea中的一种或多种。
[0021]
所述步骤(2)中反应完成后抽滤，用低度乙醇(40～50％)洗涤，真空干燥即可。
[0022]
所述步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯与中间体1的摩尔比为2～2.5:1。
[0023]
所述步骤(3)中所用甲胺为甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中的一种或多种；甲胺有机溶液包括甲胺-甲醇溶液、甲胺-乙醇溶液等。
[0024]
所述步骤(3)中甲胺化反应温度为10～70℃，优选45～65℃。
[0025]
所述步骤(3)中甲胺易挥发，所述甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中甲胺的量为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量。
[0026]
具体地，本发明的反应流程如下：
[0027][0028]
所述步骤(3)中反应完成后抽滤，水洗即得目标化合物。
[0029]
本发明完成后还可以包括常规的纯化手段如打浆，重结晶等方式。
[0030]
本发明所用原料及试剂均市售可得。
[0031]
本发明的有益效果在于提供了一种西咪替丁有关杂质的制备路线，可作为对照品西咪替丁质量研究中杂质的定性定量研究使用，控制原料药在生产过程中有关物质的含量，另外本发明方法所使用试剂便宜易得，操作简便，制备的西咪替丁缩合杂质1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)总收率在60％以上，所制备的缩合杂质的纯度在98％以上。
具体实施方式
[0032]
为得到最佳反应参数，本发明对最终产率和纯度影响较大的实验参数进行筛选。
[0033]
1.步骤(1)中，将半胱胺盐酸盐于二氧六环中加热溶解后加入多聚甲醛，60℃发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；
[0034]
其中，多聚甲醛为1eq，半胱胺盐酸盐用量分别为1.7eq、1.8eq、1.9eq、2.0eq、2.1eq时，产物的纯度及收率如表1所示：
[0035]
表1
[0036][0037]
2.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯于95％乙醇中加热溶解保温，随后加入中间体1和naoh溶液，继续加热，控制ph为8.5，60℃反应结束后抽滤，洗涤，干燥得二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；
[0038]
其中，中间体1为1eq，氰氨基荒酸二甲酯用量分别为1.5eq、2.0eq、2.5eq、3.0eq、3.5eq时，产物的纯度及收率如表2所示：
[0039]
表2
[0040][0041]
3.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，步骤(2)中，加入碱后反应温度分别为20℃、40℃、60℃、80℃、100℃时，产物的纯度及收率如表3所示：
[0042]
表3
[0043]
反应温度/℃步骤(2)产物纯度/％步骤(2)产物收率/％2028.4076.634098.0697.636097.0293.468065.4871.4110063.3970.95
[0044]
4.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，表3中反应温度取40℃时，步骤(3)中，以甲胺水溶液作为甲胺化的试剂，其中甲胺水溶液中甲胺用量分别为2.0eq、2.5eq、3.0eq、5.0eq、10eq时，中间体2为1eq，最终产物的纯度及收率如表4所示：
[0045]
表4
[0046]
中间体2：甲胺摩尔比步骤(3)产物纯度/％步骤(3)产物收率/％1：2.098.0781.141：2.598.2885.091：3.097.1187.191：5.096.8089.091：10.097.4995.88
[0047]
5.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，表3反应温度取40℃，表4中中间体2：甲胺摩尔比取1：2.5时，步骤(3)中，甲胺化温度分别为25℃、35℃、45℃、55℃、65℃时，最终产物的纯度及收率如下：
[0048]
表5
[0049][0050][0051]
确定以下最佳工艺参数：半胱胺盐酸盐用量为多聚甲醛的1.8～2倍量；荒酸二甲酯投料量为中间体2的2～2.5倍量；生成中间体2反应温度为30～60℃；甲胺用量为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量；甲胺化温度为45～65℃。
[0052]
下面通过具体实例为本发明做进一步描述。
[0053]
实施例1
[0054]
(1)2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)的合成
[0055][0056]
称13.7g半胱胺盐酸盐于50ml三口瓶中，加入10ml二氧六环搅拌，升温溶解后加入2g多聚甲醛，升温至100℃反应1.5h后tlc监测基本反应完全，停止反应，移至室温过夜后抽滤得白色晶体，真空干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)，称重9.02g，收率90.00％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),8.30(d,j＝42.0hz,1h),4.22(s,1h),3.66
–
3.27(m,2h),3.11
–
2.90(m,1h)。
[0057]
(2)二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)的合成
[0058][0059]
称取13.22g氰氨基荒酸二甲酯溶于20ml的95％乙醇中，置于100ml三口瓶中加热搅拌，升温至40℃，保温30min备用。随后加入9.8g中间体1，继续保温加热至全溶后开始滴加浓度为30％的naoh，同时开启碱液尾气吸收。控制ph在9左右(试纸检测)，控制温度47℃反应5h。反应结束后移至室温过夜。抽滤，后用低度乙醇(50％)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得中间体2：二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)，称重13.47g，收率91.34％。
[0060]
(3)1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)的合成
[0061][0062]
称取4g中间体2于25ml三口瓶中，加入40％甲胺水溶液5.45g，设置温度50℃加热，同时用碱液吸收生成的甲硫醇气体，继续保持50℃反应2h，停止加热后移至室温，抽滤，水(5ml
×
2)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得目标化合物1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)2.99g，收率82.79％，纯度98.11％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.42
–
6.85(m,1h),3.50
–
3.21(m,3h),2.86(dd,j＝7.9,6.2hz,1h),2.68(dd,j＝4.6,3.5hz,2h),2.51(p,j＝1.8hz,2h)。
[0063]
实施例2
[0064]
(1)2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)的合成
[0065][0066]
称15.22g半胱胺盐酸盐于50ml三口瓶中，加入10ml二氧六环搅拌，升温溶解后加
入2g多聚甲醛，升温至100℃反应1.5h后tlc监测基本反应完全，停止反应，移至室温过夜后抽滤得白色晶体，真空干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)，称重9.81g，收率88.03％。
[0067]
(2)二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)的合成
[0068][0069]
称取13.22g氰氨基荒酸二甲酯溶于20ml的95％乙醇中，置于100ml三口瓶中加热搅拌，升温至40℃，保温30min备用。随后加入9.8g中间体1，继续保温加热至全溶后开始滴加浓度为30％的naoh，同时开启碱液尾气吸收。控制ph在9左右(试纸检测)，控制温度60℃反应5h。反应结束后移至室温过夜。抽滤，后用低度乙醇(50％)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得中间体2：二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)，称重13.76g，收率93.22％。
[0070]
(3)1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)的合成
[0071]
称取4g中间体2于25ml三口瓶中，加入40％甲胺水溶液18g，设置温度50℃加热，同时用碱液吸收生成的甲硫醇气体，继续保持50℃反应2h，停止加热后移至室温，抽滤，水(5ml
×
2)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得目标化合物1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)3.02g，收率83.97％，纯度98.01％。
[0072]
以上所述仅为本发明的优选实施案例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化，这些等同的变型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)半胱胺盐酸盐于有机溶剂中加热溶解后加入多聚甲醛，发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)；(2)氰氨基荒酸二甲酯于有机溶剂中加热溶解保温，随后加入中间体1和碱继续加热，控制ph为7～11，反应结束后抽滤，洗涤，干燥得中间体2：二甲基n,n
”‑
[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(n'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)；(3)中间体2与甲胺进行甲胺化反应，反应结束后抽滤，水洗，干燥即得；2.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂指二氧六环，乙醚，四氢呋喃中的一种或多种，所述缩硫醛反应温度为50～120℃。3.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，按摩尔比多聚甲醛：半胱胺盐酸盐＝1:1.8～2。4.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，有机溶剂指甲醇或乙醇；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶或diea中的一种或多种。5.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯与中间体1的摩尔比2～2.5:1。6.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加入碱后反应温度为40～60℃。7.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中所用甲胺为甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中的一种或多种；其中甲胺有机溶液包括甲胺-甲醇溶液、甲胺-乙醇溶液。8.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中甲胺化法的温度为10～70℃，，优选45～65℃。9.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中甲胺为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量。10.权利要求1-9任何一项所述合成方法在制备西咪替丁缩合杂质中的应用。

技术总结
本发明涉及一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，属于药物化学技术领域。所述的合成方法包括以下步骤：(a)多聚甲醛和半胱胺盐酸盐缩合得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；(b)中间体1和氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下反应生成二甲基N,N


技术研发人员：秦晓辉 周钰秋 秦建辉 刘胜昔 杨旭翠 秦正浩 秦少博 秦晓朋 张国刚
受保护的技术使用者：河北新石制药有限公司
技术研发日：2021.12.15
技术公布日：2022/3/8