一种吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-硫酮衍生物及其在医药上的应用的制作方法

本发明属于医药领域，具体为式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及其在制备治疗与sgc相关的疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、一氧化氮(no)信号传导在生物学中具有多效性作用，在心血管稳态中具有关键功能。在去甲肾上腺素(na)、血管紧张素、三磷酸腺苷或缓激肽等介质的影响下，no的分泌会增加。no合成也受到许多物理刺激因素的影响(int.j.mol.sci.2021,22,6029；molecules2021,26,3418)。

2、no的细胞内作用机制主要是通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的活性。sgc是含血红素的酶，它能升高平滑肌中环状3’-5’-鸟苷单磷酸(cgmp)水平而导致血管舒张(nat.rev.cardiol.2018,15,292–316)。no/sgc/cgmp调节通路在心血管系统和呼吸系统以及器官(如肾脏、大脑和肝脏)的稳态中发挥着重要作用。除了平滑肌细胞外，cgmp还影响成纤维细胞、心肌细胞、血小板、神经元和免疫细胞的功能，调节纤维化、炎症反应和神经传递过程(molecules 2023,28,861)。

3、sgc调节剂和sgc激动剂是一类可以刺激cgmp形成的药物，这类药物为研究sgc调节机制及其在病理机制中的作用提供了工具。sgc调节剂或激动剂的研发使得直接靶向病变血管、心肌、肾脏和其他器官的药物出现成为可能(molecules 2023,28,861)。riociguat是第一个上市的sgc激动剂，2013年riociguat获批两个适应症：肺动脉高血压(pah)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(teph)(j.med.chem.2017,60,5146-5161)。在为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、关键性patent-1研究中，与安慰剂相比，riociguat治疗组最常见(≥3％)aes的发生率是头痛(27％对18％)、消化不良/胃炎(21％对8％)、头晕(20％对13％)、恶心(14％对11％)、腹泻(12％对8％)、低血压(10％对4％)、呕吐(10％对7％)、贫血(7％对2％)、胃食管反流病(5％对2％)和便秘(5％对1％)。研发新型的sgc调节剂或激动剂，以提高治疗效果或减少毒副作用，具有良好的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种结构新颖的通式(i)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与sgc相关的疾病药物中的应用。

2、本发明化合物具有良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。

3、本发明提供一种通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

4、

5、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物选自通式(ii)所示的化合物，

6、

7、在一些实施方案中，z选自ch或n；

8、在一些实施方案中，a选自c3-12碳环基或4-12元杂环基；

9、在一些实施方案中，a选自c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

10、在一些实施方案中，a选自c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

11、在一些实施方案中，a选自任选被1至4个ra所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

12、在一些实施方案中，a选自任选被1至4个ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

13、在一些实施方案中，a选自任选被1至4个ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基；

14、在一些实施方案中，r1选自-m-(cr1ar1b)r-(cr1cr1d)s-cooh；

15、在一些实施方案中，r1选自

16、在一些实施方案中，r1选自

17、在一些实施方案中，m选自键、c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rm取代；

18、在一些实施方案中，m选自键、c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rm取代；

19、在一些实施方案中，m选自键、c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rm取代；

20、在一些实施方案中，m选自键或任选被1至4个rm所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

21、在一些实施方案中，r2选自c1-6烷基或-c1-6亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至10个rk取代；

22、在一些实施方案中，r2选自c1-5烷基或-c1-4亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至8个rk取代；

23、在一些实施方案中，r2选自c1-4烷基或-c1-3亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至6个rk取代；

24、在一些实施方案中，r2选自甲基、乙基、丙基、丁基、-亚甲基-q、-亚乙基-q、-亚丙基-q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亚甲基、亚乙基、亚丁基任选被1至6个rk取代；

25、在一些实施方案中，r2选自

26、在一些实施方案中，r2选自

27、在一些实施方案中，q选自c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rq取代；

28、在一些实施方案中，q选自c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rq取代；

29、在一些实施方案中，q选自c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rq取代；

30、在一些实施方案中，q选自任选被1至4个rq所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

31、在一些实施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、卤素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至7元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

32、在一些实施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、卤素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至6元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

33、在一些实施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任选被1至4个rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；

34、在一些实施方案中，ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任选被1至4个rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

35、在一些实施方案中，ra、rc、rb3各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

36、在一些实施方案中，ra或rc各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

37、在一些实施方案中，r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

38、在一些实施方案中，r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-11环烷基、4至11元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个rk取代；

39、在一些实施方案中，r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-7环烷基、4至7元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个rk取代；

40、在一些实施方案中，r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个rk所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；

41、在一些实施方案中，rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

42、在一些实施方案中，rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

43、在一些实施方案中，rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2或任选被1至4个rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；

44、在一些实施方案中，rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、或任选被1至4个rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

45、在一些实施方案中，rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

46、在一些实施方案中，rk各自独立的选自h、氘、卤素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至7元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝o、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代；

47、在一些实施方案中，rk各自独立的选自h、氘、卤素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至6元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

48、在一些实施方案中，rk各自独立的选自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

49、在一些实施方案中，rk各自独立的选自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

50、在一些实施方案中，a、c、r、s各自独立地选自0、1、2、3、4。

51、在一些实施方案中，a或c选自0、1、2或3。

52、作为本发明的第一种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

53、z选自ch或n；

54、a选自c3-12碳环基或4-12元杂环基；

55、r1选自-m-(cr1ar1b)r-(cr1cr1d)s-cooh；

56、m选自键、c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rm取代；

57、r2选自c1-6烷基或-c1-6亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至10个rk取代；

58、q选自c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rq取代；

59、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、卤素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至7元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

60、或者r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

61、rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

62、rk各自独立的选自h、氘、卤素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-6烷基、oc1-6烷基、sc1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至7元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至7元杂环基、-c0-4亚烷基-c3-6碳环基、-c0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝o、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基的取代基所取代；

63、a、c、r、s各自独立地选自0、1、2、3、4。

64、作为本发明的第二种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

65、a选自c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

66、m选自键、c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rm取代；

67、r2选自c1-5烷基或-c1-4亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至8个rk取代；

68、q选自c3-11环烷基、4至11元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rq取代；

69、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、卤素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至6元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

70、或者r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-11环烷基、4至11元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个rk取代；

71、rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个rk取代；

72、rk各自独立的选自h、氘、卤素、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、c1-4烷基、oc1-4烷基、sc1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-o-c3-6碳环基、-o-3至6元杂环基、-nh-c3-6碳环基、-nh-3至6元杂环基、-c0-2亚烷基-c3-6碳环基、-c0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

73、其余定义与本发明第一种实施方案相同。

74、作为本发明的第三种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

75、a选自c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

76、m选自键、c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rm取代；

77、r2选自c1-4烷基或-c1-3亚烷基-q，所述烷基或亚烷基任选被1至6个rk取代；

78、q选自c3-6环烷基、4至6元杂环烷基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个rq取代；

79、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任选被1至4个rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；

80、或者r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成c3-7环烷基、4至7元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个rk取代；

81、rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2或任选被1至4个rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；

82、rk各自独立的选自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基的取代基所取代；

83、其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。

84、作为本发明的第四种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

85、a选自任选被1至4个ra所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

86、m选自键或任选被1至4个rm所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

87、r2选自甲基、乙基、丙基、丁基、-亚甲基-q、-亚乙基-q、-亚丙基-q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亚甲基、亚乙基、亚丁基任选被1至6个rk取代；

88、q选自任选被1至4个rq所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

89、ra、rc、rm、rq、rb3、r1a、r1b、r1c、r1d各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或任选被1至4个rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

90、或者r1a与r1b或r1c与r1d分别和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个rk所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；

91、rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、或任选被1至4个rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

92、rk各自独立的选自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、cn、nh2、cooh、conh2、nhch3、n(ch3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、f、cl、br、i、＝o、cn、oh、nh2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；

93、其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。

94、作为本发明的第五种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

95、a选自任选被1至4个ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

96、r1选自

97、r2选自

98、ra、rc、rb3各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

99、rb1、rb2、rb4各自独立地选自h、氘、oh、cn、nh2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

100、其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。

101、作为本发明的第六种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中通式(i)所示的化合物选自通式(ii)所示的化合物，

102、

103、r1选自

104、a选自苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；

105、ra或rc各自独立地选自h、氘、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；

106、a或c选自0、1、2或3。

107、本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表e-1结构之一：

108、表e-1

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、本发明涉及一种药物组合物，包括上述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

116、本发明涉及上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物用于制备治疗与sgc相关的疾病的药物中的应用。

117、本发明涉及上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物用于制备治疗心血管疾病、肾脏疾病或呼吸系统疾病药物中的应用。

118、本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。

119、本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。

120、本技术中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本技术公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如心血管疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本技术公开的化合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于0.01-1500mg、0.01-1000mg、0.01-800mg、0.01-600mg、0.1-1500mg、0.1-1000mg、0.1-800mg、0.1-600mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.01-10mg、0.01-5mg、0.05-10mg、0.05-5mg、0.1-5mg、1-5mg、0.1-1mg、0.1-5mg；

121、在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于0.01-1500mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

122、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选0.01-1500mg，所述的疾病优选心血管疾病。

123、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以0.01-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于0.01-1500mg/天、10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于0.01mg/天、0.05mg/天、0.1mg/天、0.15mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。

124、本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。

125、本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。

126、“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。

127、合成方法一：

128、

129、rd-11选自c1-6烷基；

130、其余基团定义与本发明说明书中所述一致；

131、通式(d-1-1)化合物通过与劳森试剂(lawesson reagent)反应得到通式(d-1-2)化合物；

132、通式(d-1-2)化合物通过水解反应得到通式(i)化合物。

133、除非有相反的陈述，在本技术说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

134、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

135、“卤素”是指f、cl、br或i。

136、“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，为1至4个选自f、cl、br或i的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。

137、“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。

138、“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。

139、“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

140、“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

141、“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。

142、“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。

143、“丙炔基”是指1-丙炔基、2-丙炔基。

144、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。

145、“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。

146、“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自n、o或s的杂原子，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。

147、“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有1至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。

148、

149、“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。

150、“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自n、s(＝o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。

151、“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。

152、“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。

153、“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。

154、“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。

155、“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。

156、“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。

157、“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。

158、“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。

159、“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。

160、“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。

161、“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

162、“含有1至5个选自o、s、n的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自o、s、n的杂原子。

163、“1至x个选自…的取代基所取代”是指被1、2、3…x个取代基所取代，x选自1至10之间的任意整数。如“1至4个rk取代”是指被1、2、3或4个rk取代。如“1至5个选自…的取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个选自…的取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自d或f的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自d或f的取代基所取代。

164、x-y元的环(3≤x＜y，y选自4至12之间的任意整数)包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

165、“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

166、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

167、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

168、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

169、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

170、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

171、“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

172、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体和构象异构体。

173、“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。

174、“ic50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。

技术特征：

1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(i)所示的化合物，其中，

2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，

6.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(i)所示的化合物选自通式(ii)所示的化合物，

7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自表e-1结构之一。

8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中含有0.01-1500mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与sgc相关的疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的疾病选自心血管疾病、肾脏疾病或呼吸系统疾病。

技术总结
本发明提供一种吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑硫酮衍生物及其在医药上的应用，具体为式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及其在制备治疗与sGC相关的疾病的药物中的应用。

技术研发人员：张晨,王健民,钱国飞,唐平明,李瑶,严庞科
受保护的技术使用者：西藏海思科制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5