一种缀合物、其药物组合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种缀合物、其药物组合物及其应用。

背景技术：

1、双功能降解：

2、生理状态下，体内的蛋白质通过转录、翻译以及翻译后修饰等方式进行调节。一旦出现调节功能异常或失败则可能导致包括癌症在内的多种疾病。传统的小分子疗法通过将化合物与活性位点的结合或与变构位点的结合来抑制酶或受体。

3、目前，另一种靶向这些药物靶标的技术是采用双功能蛋白降解的方式：双功能分子通过与靶蛋白以及与标记靶蛋白进行自然降解的附加蛋白(通常为e3泛素连接酶)相结合，之后再通过生物体内的自然降解机制，将靶蛋白进行降解，从而达到下调目标蛋白表达水平的目的。采用此类技术用于潜在疾病治疗的原理和方法在多篇文献中进行了阐述，就不再赘述。

4、yap/taz/tead信号通路及其生理功能：

5、组织细胞的正常生长、组织修复和重塑受到精准调控和转录活性的调节平衡。转录活性受到许多信号通路调控，hippo信号通路便是其中之一。果蝇和哺乳动物中的遗传学研究表明hippo信号通路是一个保守和重要的信号传递通路，该通路由一系列激酶组成，例如，mst1/2和lats1/2，这些激酶负责调控转录因子yap/taz。

6、hippo信号通路在活跃激发状态下，yap/taz被磷酸化并存在于细胞质中，或被降解。hippo信号通路在非活跃和非激发状态下，yap/taz会转座于细胞核中，并且跟其它的转录因子结合，也就是所谓的tead家族蛋白，tead1,tead2,tead3和tead4。yap/taz-tead复合物会促进下游基因的转录，调控细胞增殖、死亡和分化。yap和taz也可以与其它的因子结合，tead被广泛认为是最重要的细胞生长和促肿瘤生长调控因子。

7、yap/taz的高度活化所导致的yap/taz-tead复合物的高活性在许多人类癌症中被发现存在。在这些癌症里，细胞核中yap/taz的表达量和蛋白水平升高，例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌等。hippo信号通路中的基因突变在正常组织细胞中很少见，但是在癌症组织细胞中发现了大量的突变，例如nf2和lats1/2的突变使这些蛋白不再正常行驶功能，导致yap-tead复合物活性升高，尤其是在恶性胸膜间皮瘤(mpm)中，恶性胸膜间皮瘤的细胞生长取决于yap/taz-tead的活性。

8、另外，肿瘤细胞中yap/taz-tead的激活导致化疗药物产生耐药，导致靶向药物耐药，例如braf、mek、egfr、kras小分子。这些表明通过联合用药抑制yap/taz-tead的活性，可以提高疗效并减少肿瘤的耐药性。与小分子靶向药联合用药可以避免肿瘤细胞逃离免疫监控，抑制yap的活性也可以激活免疫系统。

9、yap/taz-tead蛋白-蛋白之间相互作用的破坏可以阻止hippo信号通路。

技术实现思路

1、本发明所要解决的是现有抑制yap/taz-tead的药物种类较少的技术问题，为此，本发明提供了一种缀合物、其药物组合物及其应用。该类化合物对敏感型细胞株nci-h2052细胞、msto-1h细胞和a172细胞中具有良好的抗增殖活性。

2、本发明提供了一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，

3、a-l-m

4、i

5、其中，

6、a为

7、

8、l由如下结构中的一种或多种所组成：单键、-o-、c1-10亚烷基、c1-10亚杂烷基、c3-10亚环烷基、3-10元亚杂环烷基、被一个或多个rk取代的c3-10亚环烷基和被一个或多个rk取代的3-10元亚杂环烷基；所述亚杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述亚杂烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1-10的整数；

9、各个rk独立地为c1-6烷基；

10、m为

11、

12、

13、x1、x2、x3和x4独立地为单键、ch2、o、c(o)或nh；

14、r1、r2、r3和r4独立地为氢、c1-6烷基或卤素。

15、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一优选方案中”)。

16、在某一优选方案中，l由如下结构中的一种或多种所组成：单键、-o-、c1-10亚烷基、c1-10亚杂烷基、c3-10亚环烷基和3-10元亚杂环烷基；所述亚杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述亚杂烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1-10的整数；

17、在某一优选方案中，a为

18、在某一优选方案中，a为

19、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚烷基为直链亚烷基。

20、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚烷基为c1-6亚烷基。

21、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚烷基为例如

22、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚杂烷基的杂原子选自n和o中的一种或两种，杂原子个数为1个、2个或3个；例如所述c1-10亚杂烷基的杂原子为n或o。

23、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚杂烷基的杂原子为o，杂原子个数为1个、2个或3个。

24、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚杂烷基为直链亚杂烷基。

25、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚杂烷基为m为0、1、2、3或4；例如

26、在某一优选方案中，l中，所述c1-10亚杂烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个、2个或3个，例如，所述c1-10亚杂烷基为t为1、2、3、4或5，例如为

27、在某一优选方案中，l中，所述c3-10亚环烷基为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基，再例如亚环己基，又例如

28、在某一优选方案中，l中，所述c3-10亚环烷基为亚环丁基或亚环己基，例如又例如

29、在某一优选方案中，l中，所述被一个或多个rk取代的c3-10亚环烷基中的c3-10亚环烷基为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基，例如亚环丁基或亚环己基，再例如又例如

30、在某一优选方案中，l中，所述3-10元亚杂环烷基为3-6亚杂环烷基。

31、在某一优选方案中，l中，所述3-10元亚杂环烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个、2个或3个。

32、在某一优选方案中，l中，所述3-10元亚杂环烷基为亚哌啶基或亚哌嗪基，例如

33、在某一优选方案中，l中，所述被一个或多个rk取代的3-10元亚杂环烷基中的3-10元亚杂环烷基为3-6亚杂环烷基。

34、在某一优选方案中，l中，所述被一个或多个rk取代的3-10元亚杂环烷基中的3-10元亚杂环烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个、2个或3个。

35、在某一优选方案中，l中，所述被一个或多个rk取代的3-10元亚杂环烷基中的3-10元亚杂环烷基为亚哌啶基或亚哌嗪基，例如

36、在某一优选方案中，rk中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。

37、在某一优选方案中，l中，所述被一个或多个rk取代的3-10元亚杂环烷基为例如

38、在某一优选方案中，r1、r2、r3和r4中，所述c1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。

39、在某一优选方案中，r1、r2、r3和r4中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

40、在某一优选方案中，

41、l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

42、y1、y2和y3独立地为单键、c3-10亚环烷基、3-10元亚杂环烷基、被一个多个rk取代的c3-10亚环烷基或被一个多个rk取代的3-10元亚杂环烷基；

43、l1为单键、或c1-10亚烷基；

44、l2为c1-10亚烷基或p1和p2独立地为t为1、2、3、4或5；

45、l3为单键、-o-、c1-10亚烷基、t为1、2、3、4或5，m为0、1、2、3或4；

46、l4为单键、或c1-10亚烷基；

47、l5为单键、或c1-10亚烷基。

48、在某一优选方案中，

49、l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

50、y1、y2和y3独立地为单键、c3-10亚环烷基或3-10元亚杂环烷基；

51、l1为单键、或c1-10亚烷基；

52、l2为或c1-10亚烷基；

53、l3为-o-、c1-10亚烷基或m为0、1、2、3或4；l4为单键、或c1-10亚烷基；

54、l5为单键、或c1-10亚烷基。

55、在某一优选方案中，l为以下任一方案：

56、方案1：l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

57、l1为单键；

58、y1为单键或c3-10亚环烷基；

59、l2为或c1-10亚烷基；

60、y2为3-10元亚杂环烷基；

61、l3为-o-或c1-10亚烷基；

62、y3为3-10元亚杂环烷基；

63、l4为单键或l5为单键或c1-10亚烷基；

64、方案2：l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

65、y1、y2和y3为单键；

66、l1为或c1-10亚烷基；

67、l2为或c1-10亚烷基；

68、l3为c1-10亚烷基或m为0、1、2、3或4；l4为单键、或c1-10亚烷基；

69、l5为单键、或c1-10亚烷基。

70、在某一优选方案中，l为以下方案3：

71、方案3：l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

72、l1为单键；

73、y1为c3-10亚环烷基；

74、l2为

75、y2和y3为单键；

76、l3为t为1、2、3、4或5；

77、l4为单键、或c1-10亚烷基；

78、l5为单键、或c1-10亚烷基。

79、在某一优选方案中，l为以下方案4：

80、方案4：l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，其中l1与a连接，l5与m连接；

81、l1为单键或

82、y1为单键；

83、l2为c1-10亚烷基或p1和p2独立地为t为1、2、3、4或5；y2为单键或c3-10亚环烷基；

84、l3为单键、-o-或c1-10亚烷基；

85、y3为3-10元亚杂环烷基或被一个多个rk取代的3-10元亚杂环烷基；

86、l4为单键、或c1-10亚烷基；

87、l5为单键、或c1-10亚烷基。

88、在某一优选方案中，l为

89、较佳地，l为

90、在某一优选方案中，l为

91、在某一优选方案中，l为

92、较佳地，l为

93、其中“1”位与a相连，“2”位与m相连。

94、在某一优选方案中，l为较佳地，l为其中“1”位与a相连，“2”位与m相连。

95、在某一优选方案中，l为

96、较佳地，l为

97、其中“1”位与a相连，“2”位与m相连。

98、在某一优选方案中，x1为o或nh。

99、在某一优选方案中，x2为c(o)。

100、在某一优选方案中，x3为o或nh；例如x3为o。

101、在某一优选方案中，x4为单键或ch2，例如单键。

102、在某一优选方案中，r1为氢。

103、在某一优选方案中，r2为卤素，例如氟。

104、在某一优选方案中，r3为c1-6烷基或卤素，例如甲基或氯。

105、在某一优选方案中，r3为c1-6烷基，例如甲基。

106、在某一优选方案中，r4为氢。

107、在某一优选方案中，m中，为例如

108、

109、在某一优选方案中，m中，为例如

110、

111、在某一优选方案中，m中，为例如

112、

113、在某一优选方案中，m中，为较佳地，为

114、在某一优选方案中，m中，为例如

115、

116、在某一优选方案中，m为

117、在某一优选方案中，a为

118、l为

119、l1为单键、或c1-10亚烷基；

120、l2为或c1-10亚烷基；

121、l3为-o-、c1-10亚烷基、t为1、2、3、4或5；m为0、1、2、3或4；

122、l4为单键、或c1-10亚烷基；

123、l5为单键、或c1-10亚烷基；

124、m为

125、x1为o或nh；

126、x3为o或nh；

127、r1和r3独立地为氢、c1-6烷基或卤素。

128、在某一优选方案中，所述如式i所示化合物为以下任一化合物：

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、

137、

138、本发明还提供了一种化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述化合物为以下任一化合物：

139、

140、

141、ra＝h、tbs、tbdps或me；

142、rb＝cn、co2h、co2me、co2et、co2tbu、co2nh2、co2nhme或co2nhet。

143、在某一优选方案中，为

144、本发明还提供了一种药物组合物，其包括：

145、(1)如本发明任一项所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

146、(2)药学上可接受的辅料。

147、本发明还提供了上述任一项所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗癌症。

148、在某一优选方案中，所述癌症为由yap/taz的异常表达引起的癌症。

149、在某一优选方案中，所述癌症为肺癌、胃腺癌、间皮瘤、实体瘤或脑胶质细胞瘤。

150、在某一优选方案中，所述癌症为肺癌、胃腺癌、间皮瘤或实体瘤。

151、本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本发明任一项所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。

152、在某一优选方案中，所述癌症为由yap/taz的异常表达引起的癌症。

153、在某一优选方案中，所述癌症为肺癌、胃腺癌、间皮瘤或实体瘤。

154、在某一优选方案中，所述癌症为肺癌、胃腺癌、间皮瘤、实体瘤或脑胶质细胞瘤。

155、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

156、本发明所用试剂和原料均市售可得。

157、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对敏感型细胞株nci-h2052细胞、sf-268细胞和a172细胞具有良好的抗增殖活性。

158、如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

159、本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

160、本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。本发明所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是按与从左往右的读取顺序相同的方向进行连接，举例说明如下，a-l-m中连接基团l为-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，此时-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-按与从左往右的读取顺序相同的方向连接a和m构成a-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-m。具体到本发明中，例如l为时，表示亚烷基端与a通过单键相连，而不是羰基与a通过单键相连。

161、若某个连接基团表示为“单键”，则该连接基团两侧的结构直接通过单键连接，例如-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-，当y1、y2和y3为单键时，-l1-y1-l2-y2-l3-y3-l4-l5-即为-l1-l2-l3-l4-l5-。

162、术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

163、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸。所述的药学上可接受的酸包括有机酸。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceuticalscience 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

164、术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。

165、术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。

166、术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。

167、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

168、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。

169、术语“亚烷基”是指具有指定碳原子数的、饱和的直链或支链烷烃消除两个氢后形成的取代基。消除的两个氢可以在同一个碳原子上，也可以在不同的碳原子上(例如消除的两个氢分别在两端的碳原子上)。由此，c1亚烷基(即亚甲基)指-ch2-，c2亚烷基(即亚乙基)指-ch2-ch2-或-ch(ch3)-。

170、术语“亚杂烷基”是指杂烷烃消除两个氢后形成的取代基。消除的两个氢可以在同一个原子上，也可以在不同的原子上(例如两个价分别在两端的原子上)。其中，“杂烷烃”是指饱和的直链或支链烷烃的母体结构中，在一定位置上的碳原子被杂原子替换，并且具有指定碳原子数(例如c1～c10)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)。亚杂烷基包括但不限于等。

171、术语“亚环烷基”是指环烷烃消除两个氢后形成的取代基。消除的两个氢可以在同一个环碳原子上，也可以在不同的环碳原子上。其中，“环烷烃”是指具有指定的环碳原子数(例如c3～c10)、环原子仅由碳原子组成的、饱和的单环、桥环或螺环环状烷烃。例如c3亚环烷基(即亚环丙基)可为c6亚环烷基(即亚环己基)可为

172、术语“亚杂环烷基”是指杂环烷烃消除两个氢后形成的取代基。消除的两个氢可以在同一个环原子上，也可以在不同的环原子上。其中，“杂环烷烃”是指饱和的环烷烃的母体结构中，在一定位置上的环碳原子被杂原子替换，并且具有指定环原子数(例如3-10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)，“杂环烷烃”可为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。亚杂环烷基包括但不限于亚哌啶基或亚哌嗪基等，例如

173、术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixthedition)。

174、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

175、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

176、术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

177、术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

技术特征：

1.一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，

2.如权利要求1所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

3.如权利要求2所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

4.如权利要求1所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

5.如权利要求4所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，l为以下任一方案：

6.如权利要求1所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

7.如权利要求1所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示化合物为以下任一方案：

8.如权利要求1所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述如式i所示化合物为以下任一化合物：

9.一种化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述化合物为以下任一化合物：

10.一种药物组合物，其包括：

11.一种如权利要求1-8任一项所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求10所述药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗癌症；

12.一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1-8任一项所述如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

技术总结
本发明公开了一种缀合物、其药物组合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。该类化合物对敏感型细胞株NCI‑H2052细胞、MSTO‑211H细胞和A172细胞中具有良好的抗增殖活性。

技术研发人员：陈坚,施玉芳,张永
受保护的技术使用者：上海栖臻医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5