URAT1抑制剂及其制备方法和用途

本发明涉及一种urat1(尿酸转运蛋白1)抑制剂及其制备方法和用途，尤其涉及一种可用于治疗痛风及高尿酸症等疾病的urat1抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

1、痛风是一种环境和遗传双重因素影响下形成的多基因遗传性疾病。由于尿酸排泄减少和嘌呤代谢紊乱，导致了血尿酸升高，其中关节及其周围组织沉积大量尿酸盐结晶，引发急性炎症反应，后期出现关节障碍或畸形，当尿酸盐沉积于肾脏则会出现痛风性肾病，常并发心脑血管疾病危及生命。痛风分为原发性痛风(遗传、酶缺陷等)、继发性痛风(慢性溶血性贫血、甲状旁腺功能亢进、各种肾病等)以及特发性痛风。痛风的发病机制尚不清晰，但是高尿酸血症(hua)是痛风最重要的生化基础。

2、高尿酸血症作为继糖尿病、高血压、高脂血症后的“第四高”，是仅次于糖尿病的第二大代谢疾病，却一直不太被国人关注和讨论。《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》数据表明，近年来，我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势。我国高尿酸血症的总体患病率为13.3％，患病人群约1.77亿，痛风总体发病率为1.1％，患病人数约为1466万。另一项数据则显示，我国高尿酸血症及痛风患者中有近六成人群是18-35岁的年轻人。

3、尿酸在肾脏中的重吸收和再分泌主要通过两类不同的尿酸转运蛋白协调完成，其中一类为尿酸重吸收蛋白，包括urat1、葡萄糖转运体9(glut9)、有机阴离子转运蛋白4(oat4)和有机阴离子转运蛋白10(oat10)等，它们协同作用维持着人体血尿酸水平；其中，uart1是enomoto等人于2002年首次在人肾近曲小管上皮细胞顶膜上发现的，是由slc22a12基因编码的具有12个跨膜结构域的有机阴离子膜转运蛋白。与其他转运蛋白相比，urat1对尿酸盐的亲和力和转运效率更高，肾脏中大约有90％的尿酸由urat1重吸收回细胞中，因此，可通过抑制urat1可以抑制尿酸的重吸收，治疗痛风及高尿酸症等疾病。

4、截止目前，已上市的urat1抑制剂虽然能在一定程度上控制尿酸升高，但其疗效不够理想，而且还伴随有较为严重的肝肾损害等不良反应，从而限制了此类药物的临床应用。因此，目前临床上亟需研发疗效好且毒副作用小的urat1抑制剂。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供一种式(i)所示的urat1抑制剂，

2、

3、或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，

4、其中，

5、x1选自o、s、se、nr5、chr5、so、so2或s(o)＝nr5，其中r5选自h、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c3～c6环烷基、c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基或c1～c6烷酰基；

6、x2、x3、x4、x5各自独立地选自n或cr6，其中r6在每次出现时各自独立地选自h、卤素、氰基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6卤代烷基、或c1～c6卤代烷氧基；

7、a、b、y、z各自独立地选自n或cr7，其中r7在每次出现时各自独立地选自h、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6卤代烷基、c1～c6卤代烷氧基、氰基、硝基、c3～c6环烷基、c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基、c3～c6环烷基氧基、c3～c6环烷基取代的c1～c6烷氧基、cor8、co2r8、conr8r8’、nr8r8’、sor9或so2r9，r8 r8’各自独立地选自h、c1～c6烷基、c1～c6卤代烷基、c3～c6环烷基、或c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基；r9选自c1～c6烷基、c1～c6卤代烷基、c3～c6环烷基、或c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基；

8、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、任选取代的c1～c6烷基、任选取代的c2～c6烯基、任选取代的c2～c6炔基、任选取代的c3～c6环烷基、任选取代的c6～c10芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的3元至6元杂环基，所述c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c6～c10芳基、5元或6元杂芳基、3元至6元杂环基任选地被选自以下的基团取代：h、卤素、or5、nr8r8’、c3～c6环烷基、c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基、co2r8或conr8r8’；或者

9、r1和r2、r2和r3、r3和r4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的c3～c6碳环或任选取代的3元至6元杂环，所述c3～c6碳环或3元至6元杂环任选地被选自以下的基团取代：h、卤素、or5、c1～c6烷基、nr8r8’、c3～c6环烷基、c3～c6环烷基取代的c1～c6烷基、co2r8或conr8r8’，条件是r1、r2、r3和r4不同时形成环烷基或杂环基；

10、q选自ch2、co、so或so2。

11、一方面，本发明提供一种式(i)所示的urat1抑制剂的制备方法。

12、一方面，本发明提供一种式(i)所示的urat1抑制剂用于预防和/或治疗urat1介导的疾病的方法。

13、一方面，本发明提供一种式(i)所示的urat1抑制剂用于预防和/或治疗痛风和/或高尿酸症等疾病的方法。

14、与现有技术相比，本发明的有益效果在于本发明公开的urat1抑制剂对urat1具有很好的抑制效果，且在表现出高效降低尿酸水平的同时还表现出毒副作用小的效果。

技术特征：

1.通式(i)所示的化合物或药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：

3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：

5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(ii)或式(ii’)所示化合物

7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(iii)或式(iii’)所示化合物

8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(iv)或式(iv’)所示化合物

9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物以及药学上可接受的盐在制备urat1抑制剂药物中的用途。

12.权利要求1～9中任一项的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物以及药学上可接受的盐在制备治疗痛风及高尿酸症等疾病药物中的用途。

技术总结
本发明提供了一种式(I)所示的URAT1抑制剂及其制备方法和用途，该抑制剂对URAT1具有高效的抑制作用，可作为治疗痛风及高尿酸症等疾病的药物。

技术研发人员：徐云根,朱启华,陈跃鹏,储昭兴,邹毅,裴颖欣,王文泽,孟柳琼,张世杰,莫佳佳,魏萍,邵莉,何广卫
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5