一种奥拉帕尼的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。

背景技术：

1、奥拉帕尼(olaparib)是一种聚adp核糖聚合酶parp抑制剂，为全球首个上市的parp抑制剂药物。奥拉帕尼最先由英国kudos(库多斯)公司开发，2005年12月阿斯利康公司收购kudos公司后获得其开发权。阿斯利康公司的奥拉帕利胶囊(商品名：lynparza，规格：50mg)于2014年12月16日在欧盟获准上市，同年12月19日又在美国fda获准上市，用于治疗带有brca1/2基因突变的晚期卵巢癌，其疗效显著，不良反应少，患者短期耐受性良好。2017年8月17日，美国fda又批准了规格为100mg和150mg的奥拉帕尼片剂上市，用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。2018年1月12日，fda批准奥拉帕利片用于gbrca突变的乳腺癌患者。2018年9月20日，国家药品监督管理局(nmpa)批准规格为100mg和150mg的奥拉帕利片在中国上市。其化学结构式如下所示：

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3、2014年camille lescot等人在文献j.am.chem.soc.,2014,45,6142-6147中报道了奥拉帕尼的合成路线，该路线涉及中间体4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2h)-酮与1-环丙基甲酰基哌啶在钯催化剂作用下与一氧化碳进行插羰基反应得到奥拉帕尼粗品，然后经柱层析纯化制备目标产品，合成路线如下所示：

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5、但上述工艺存在以下问题：①插羰反应需要采用一氧化碳进行，而一氧化碳是有毒气体，有较高的危险性；②由于反应是气液两相反应，需要密封加压长时间回流(100℃，18h)进行，操作安全性较低；③反应时物料1-环丙基甲酰基哌啶大大过量，使得生产成本较高；④目标产品的获得需要繁琐的柱层析操作，并且只能完成实验室毫克级别制备，不适合工业化放大生产。

6、专利cn108191769a中采用苯酞和3-溴-4-氟苯甲醛为起始物料，在氢化钠的作用下反应生成(z)-3-(3-溴-4-氟代亚苄基)异苯并呋喃-1(3h)-酮，然后与水合肼反应制得4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2h)-酮，最后与1-环丙基甲酰基哌啶进行插羰基反应得到奥拉帕尼。合成路线如下所示：

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8、但上述路线中的插羰反应同样使用一氧化碳，并且需要在120℃下进行，操作安全性较低，难以应用于工业化放大生产。

9、综上，鉴于现有的奥拉帕尼制备工艺在工艺安全、操作繁琐等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产奥拉帕尼的反应路线仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对目前奥拉帕尼制备工艺存在的问题，本发明提供了一种奥拉帕尼的制备方法，通过本方法所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，并且反应条件温和，操作更安全。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，以sm-1和sm-2为原料，反应制得化合物i-1，化合物i-1与sm-3反应制得奥拉帕尼，反应路线如下：

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5、优选地，一种奥拉帕尼的制备方法，具体包括以下步骤：

6、步骤1：惰性气体保护下，将化合物sm-1、催化剂、配体、碱-1加入反应溶剂a中，搅拌均匀后，控温t1加入化合物sm-2在溶剂a中的溶液，继续保温反应至反应结束，制得化合物i-1；

7、步骤2：将化合物i-1、碱-2加入溶剂b中，搅拌均匀后加入sm-3与催化剂在溶剂b中的溶液，控温t2反应至反应结束，经后处理制得奥拉帕尼。

8、优选地，步骤1中所述催化剂为pd(oac)2、pdcl2(phcn)2中的一种，优选pd(oac)2。

9、优选地，步骤1中所述配体为p(t-bu)3·hbf4、dppf(双二苯基膦二茂铁)、xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)中的一种，优选xantphos。

10、优选地，步骤1中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、三正丁胺中的一种，优选三乙胺。

11、优选地，步骤1中所述化合物sm-1与化合物sm-2的投料摩尔比为1：1.1～1.4，优选1：1.2。

12、优选地，步骤1中所述化合物sm-1与催化剂、配体、碱-1的投料摩尔比为1：1％～8％：2％～16％：1.5～3.0，优选1：3.0％：6％：2.0。

13、优选地，步骤1中所述反应溶剂a为甲苯、均三甲苯、三氟甲苯中的一种或其组合，优选甲苯。

14、优选地，步骤1中所述反应温度t1为80～110℃，优选100～105℃。

15、优选地，步骤1中所述的惰性气体为氩气、氮气中的一种，优选氩气。

16、在一实施方案中，所述步骤1反应结束后还需经后处理，后处理步骤为：将反应液垫硅藻土过滤，滤液依次经水、饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩至干，浓缩物用正己烷-乙酸乙酯(3～5:1)重结晶，制得化合物i-1。

17、优选地，步骤2中所述碱-2为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种，优选三乙胺。

18、优选地，步骤2中所述催化剂为dmap、ppy(4-吡咯烷基吡啶)中的一种，优选dmap。

19、优选地，步骤2中所述溶剂b为乙腈、四氢呋喃中的一种或其组合，优选四氢呋喃。

20、优选地，步骤2中所述化合物i-1与sm-3的投料摩尔比为1：1.2～2.0，优选1：1.5。

21、优选地，步骤2中所述化合物i-1与碱-2、催化剂的投料摩尔比为1：1.5～2.5：2％～8％，优选1：2.0：5％。

22、优选地，步骤2中所述反应温度t2为30～60℃，优选40～45℃。

23、优选地，步骤2所述后处理具体步骤包括：将反应液过滤，滤液浓缩后加入适量有机溶剂，然后用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干，经乙酸乙酯重结晶，制得奥拉帕尼。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，优选二氯甲烷。

24、本发明的有益效果：

25、1.本发明提供了一种奥拉帕尼的制备方法，以sm-1为起始物料，经sm-2羰基化成酯(i-1)后，中间体化合物无须纯化即可直接与sm-3进行反应制得奥拉帕尼。

26、2.本发明有效的解决了现有技术中在进行羰基化反应时，需要采用毒性较大的一氧化碳气体所带来的安全性问题。

27、3.本发明的奥拉帕尼的制备工艺，反应条件温和、后处理操作简便，所得产品具有较高的收率与纯度，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，以sm-1和sm-2为原料，反应制得化合物i-1，化合物i-1与sm-3反应制得奥拉帕尼，反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述催化剂为pd(oac)2、pdcl2(phcn)2中的一种，优选pd(oac)2；步骤1中所述配体为p(t-bu)3·hbf4、dppf、xantphos中的一种，优选xantphos。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、三正丁胺中的一种，优选三乙胺；所述反应溶剂a为甲苯、均三甲苯、三氟甲苯中的一种或其组合，优选甲苯。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述化合物sm-1与化合物sm-2的投料摩尔比为1：1.1～1.4；所述化合物sm-1与催化剂、配体、碱-1的投料摩尔比为1：1％～8％：2％～16％：1.5～3.0，优选1：3.0％：6％：2.0。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应温度t1为80～110℃，优选100～105℃；步骤2中所述反应温度t2为30～60℃，优选40～45℃。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述碱-2为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种，步骤2中所述溶剂b为乙腈、四氢呋喃中的一种或其组合。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为dmap、ppy中的一种，优选dmap。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述化合物i-1与sm-3的投料摩尔比为1：1.2～2.0，优选1：1.5；步骤2中所述化合物i-1与碱-2、催化剂的投料摩尔比为1：1.5～2.5：2％～8％，优选1：2.0：5％。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述后处理具体步骤包括：将反应液过滤，滤液浓缩后加入适量有机溶剂，然后用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干，经乙酸乙酯重结晶，制得奥拉帕尼。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。本方法以4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑酚嗪‑1(2H)‑酮为起始原料，在钯催化剂和配体作用下和甲酸三氯苯酯反应，所得中间体可不经纯化继续与1‑环丙基甲酰基哌啶反应制得奥拉帕尼。本方法有效的解决了现有技术中在进行羰基化反应时，需要采用毒性较大的一氧化碳气体所带来的安全性问题；并且可以高收率和高纯度制得目标产品，为奥拉帕尼的制备提供了一种安全、高效的工艺选择。

技术研发人员：张贵民,刘忠,鲍广龙,张乃华
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5