一种由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物的方法

本发明涉及一种由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物的方法。具体为，以异戊二烯，含氮芳杂环为原料，在卡宾镍和碘串联催化的条件下，实现亲核取代芳香碳十化合物的构建。本发明有以下优点，原料异戊二烯和含氮芳杂环商业可得且价格便宜，广泛的底物范围，很好的选择性和收率。

背景技术：

1、自然界经过数亿年的演化、产生了各种各样的单萜化合物。以单萜为代表的碳十化合物因具有如消炎、镇痛、抗肿瘤等生理活性而被广泛地研究。近年来，以它们为原料，可再生能源的开发和甾族药物的合成也发展了起来。在单萜类衍生物的生物合成过程中，先由异戊烯基焦磷酸(ipp)和二甲烯丙基焦磷酸(dmapp)出发，在香叶基焦磷酸合成酶(gppase)作用下缩合形成香叶基二磷酸(gpp)。再通过关键中间体(香叶基阳离子)，在酶催化下由gpp合成环状或非环状单萜化合物。最后在特定酶的催化下，这些单萜化合物可以进一步被转化得到单萜类衍生物。但是生物合成路径往往存在一些局限，通过仿生催化的手段则可以突破这些瓶颈，实现互补。

2、异戊二烯是一种廉价易得的大宗化学品，由它作为碳五合成子来模拟生物过程构建半萜类或萜类衍生物具有重要的意义与前景。金属催化的亲核试剂与异戊二烯的偶联来实现不同类型的异戊烯基化反应已经有了很好的研究基础，而由一分子亲核试剂编程式地结合多组分异戊二烯单元的亲核调聚反应还处于萌芽发展阶段。beller,finn,réau,navarro,carbó和陈庆安课题组就基于异戊二烯的亲核线性调聚反应做了相关的研究，相比较而言，异戊二烯的亲核环状调聚反应就鲜有报道了。我们设想通过异戊二烯构建亲核取代芳香碳十化合物就不得不面临多种挑战：1.异戊二烯的聚合单体数量和调聚方式的调控；2.异戊二烯直接加成和其亲核调聚的反应活性的调控3.各种化学化学选择性、区域选择性和氧化还原选择性的调控。

3、该方法突破这些挑战，实现了由异戊二烯构建亲核取代芳香碳十化合物。这不仅为异戊二烯的精准化亲核调聚反应提供了思路，也搭建了由碳五合成芳香碳十化合物的桥梁。

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5、式1.由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物

技术实现思路

1、本发明目的在于由异戊二烯和含氮芳杂环在镍卡宾试剂与碘的串联作用下，实现其调聚与亲核芳香芳构化反应，精准构建亲核取代芳香碳十化合物。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物方法

4、以异戊二烯和含氮芳杂环为原料，在镍卡宾试剂与碘串联催化的条件下，以很好的收率快速实现调聚与亲核芳香芳构化反应。反应式如下所示：

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6、具体操作步骤如下：

7、在氩气和/或氮气气氛下，于反应器中加入镍盐、卡宾盐试剂、有机碱、溶剂、异戊二烯，升温60-120℃(优选100-120℃)搅拌反应6-18h(优选10-14h)，随后冷却至室温，加入有酸、氧化剂、碘盐、碘、含氮芳香杂环和另一种溶剂，80-140℃(优选80-100℃)下反应12-48h(优选20-36h)生成目标产物3。点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析流动相：石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1-2:1)。

8、反应物含氮芳杂环化合物(式1)可以是吲哚，吲唑以及吡咯中的一种或二种以上，取代基r1可以是氢、氟、氯、溴、碘、硝基以及甲氧基中的一种或二种以上，取代基r2可以是氢以及甲基中的一种或二种。

9、所用镍盐为下述中的一种或二种以上：二环辛二烯镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍、三氟甲磺酸镍、或二(乙酰丙酮)镍中的一种或二种以上；其中，镍盐与含氮芳杂环的摩尔比为0.01-0.2，优选范围为0.02-0.08。

10、所用卡宾盐试剂为下述式l1、l2、l3、l4、l5、l6中的一种或二种以上：(结构式如下式l1、l2、l3、l4、l5、l6)，卡宾盐试剂与含氮芳杂环的摩尔比为0.01-0.2，优选范围为0.02-0.08。

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12、所用溶剂a为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂；所用溶剂b为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂。溶剂优选四氢呋喃、正己烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或两种以上，溶剂a与溶剂b不同，含氮芳杂环于溶剂中浓度范围0.01-1.5mol/l，优选0.05-1mol/l。

13、异戊二烯用量是含氮芳杂环摩尔量的3-10倍之间，优选5-8倍之间。

14、有机碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或甲醇钠中的一种或两种以上，有机碱与含氮杂芳环的摩尔比为0.01-0.2，优选范围为0.02-0.15。

15、碘盐试剂为碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中的一种或两种以上，碘盐与含氮杂芳环的摩尔比为0.01-0.2，优选范围为0.02-0.15。

16、酸为苯甲酸、苯磺酸、金刚烷甲酸或磷酸二苯酯中的一种或两种以上，酸与含氮杂芳环的摩尔比为0.01-0.2，优选范围为0.02-0.15。

17、氧化剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、过氧叔丁醇、二甲亚砜或苯醌中的一种或两种以上，氧化剂是含氮杂芳环的摩尔量的1.5-10倍之间，优选2-5倍之间。

18、碘用量与含氮芳杂环摩尔比为0.1-0.8，优选范围为0.1-0.4。

19、本发明具有如下优点：

20、本发明有以下优点，原料异戊二烯和含氮芳杂环商业可得且价格便宜，广泛的底物范围，很好的选择性和收率。

技术特征：

1.由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于：

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

技术总结
本发明涉及一种由异戊二烯合成亲核取代芳香碳十化合物的方法。具体为，以异戊二烯，含氮芳杂环为原料，在卡宾镍和碘串联催化的条件下，实现亲核取代芳香碳十化合物的构建。本发明有以下优点，原料异戊二烯和含氮芳杂环商业可得且价格便宜，广泛的底物范围，很好的选择性和收率。

技术研发人员：陈庆安,张炜松
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5