一种扎维吉泮中间体的制备方法与流程
本发明涉及领域制药工程领域，具体涉及一种扎维吉泮的制备方法。
背景技术：
1、(r)-2-氨基-3-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)丙酸甲酯及其相应盐是其合成扎维吉泮的关键中间体。用于急性治疗成人有或无先兆的偏头痛，不适用于偏头痛的预防性治疗。该药是第一个也是唯一一个降钙素基因相关肽(cgrp)受体拮抗剂鼻喷雾剂。
2、
3、该中间体现有报道的合成方法较少，主要有以下两类方式：
4、1.以手性催化剂构建手性中心(us20060122250、us20070049577、wo2011123232a1、wo2020249969a1、wo2021127070a1)：制备烯胺中间体，在铑或者钯催化剂下不对称还原构建手性中心，该方式合成步骤较长，且使用催化剂十分昂贵，工业放大可行性较低。
5、2.以酮酸为中间体，经过酶催化构建手性中心(org.process res.dev.2012,16,1953-1966、org.process res.dev.2008,12,1119–1129)：该方法路线较长，收率不具备优势，且后处理比较繁琐。
6、为了解决上面提到的问题，需要一种新的制备(r)-2-氨基-3-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)丙酸甲酯的方法。
技术实现思路
1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种(r)-2-氨基-3-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)丙酸甲酯的制备方法，这种方法解决了现有技术繁琐，成本高的问题，本发明使用酶催化，实现了绿色生产，提高了收率，操作简单。
2、为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
3、本发明的第一个技术方案，公开了一种式iv化合物
4、
5、本发明的第二个技术方案，公开了一种扎维吉泮中间体的制备方法，包括以下步骤：
6、式v化合物经酶催化制备得到式vi化合物，式vi化合物酯化后得到(r)-2-氨基-3-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)丙酸甲酯或其盐，
7、
8、其中，酶为序列seq no:1。
9、进一步，酶催化的反应条件为，调节ph为8-10，反应温度为20-30℃。
10、进一步，酶催化的温度为，调节ph为9-10，反应温度为22-28℃。
11、进一步，式v化合物与酶的质量比为5:1～3。
12、本发明的第三个技术方案，公开了一种式v化合物的制备方法，包括以下步骤：
13、
14、进一步，式iii化合物与式iv化合物的摩尔比为1:1～1.3。
15、进一步，反应条件为还加入吗啉，吗啉与式iii化合物的摩尔比为1:5～6。
16、本发明第四个技术方案，公开了另一种式v化合物的制备方法，包括以下步骤：
17、
18、式i化合物与亚硝酸试剂反应得到式ii化合物，式ii化合物与二甲基亚砜反应得到式iii化合物。
19、进一步，所述式i化合物与亚硝酸试剂的摩尔比为1：1～1.7；式ii化合物与二甲基亚砜的摩尔比为1:4～5。
20、相比现有技术，本发明的有益效果：
21、本发明公开了新化合物式v化合物，通过这种新的化合物得到了一条新的合成路线。本发明的式v化合物易于制备，通过苯丙氨酸酶催化式v化合物，得到高收率的式vi化合物，式vi化合物经酯化得到最终产物。本发明避免使用昂贵的金属催化剂和配体，路线更短，通过酶催化式v化合物提高了最终产物的收率，降低了生产成本，而且经酶催化后的产物选择性好，操作安全，更适于工业大生产。
技术特征：
1.一种式iv化合物
2.一种扎维吉泮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，酶催化的反应条件为，调节ph为8-10，反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，酶催化的温度为，调节ph为9-10，反应温度为22-28℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式v化合物与酶的质量比为5:1～3。
6.一种式v化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式iii化合物与式iv化合物的摩尔比为1:1.0～1.3。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应条件为还加入吗啉，吗啉与式iii化合物的摩尔比为1:5.0～6.0。
9.一种式v化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式i化合物与亚硝酸试剂的摩尔比为1：1.0～1.7；
技术总结
本发明公开一种(R)‑2‑氨基‑3‑(7‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)丙酸甲酯的制备方法，式V化合物经酶催化制备得到式VI化合物，式VI化合物酯化后得到(R)‑2‑氨基‑3‑(7‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)丙酸甲酯，这种方法解决了现有技术繁琐，成本高的问题，本发明使用酶催化，实现了绿色生产，提高了收率，操作简单。
技术研发人员：蒋胜前,刘颜,刘华,林文清,胡集铖,李峻,李方方
受保护的技术使用者：重庆博腾制药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5