绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用

本发明属于药物制剂，尤其是涉及绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用。

背景技术：

1、绿原酸（chlorogenic acid，cga）是一种由咖啡酸和奎尼酸作用生成的缩酚酸，是金银花中的主要酚类化合物，在植物体内经莽草酸途径生成。cga是一种具有口服活性的抗氧化成分，其半水合物呈现为针状结晶，易溶于热水，乙醇，丙醇中。cga具有显著的抗炎，抗氧化，抗癌，抗菌等特性，已有的研究表明cga可以发挥舒张血管，降血压，降血脂等功效。

2、cga具有良好的抗炎和抗氧化功效。研究表明，cga可抑制lps诱导的乳腺炎性细胞浸润；能够预防风湿性关节炎及其并发症；通过抑制炎症和氧化应激减轻了大鼠肾脏损伤。cga的预处理可以上调抗氧化酶，抑制相关炎症因子的表达；同时由于炎症和氧化应激之间密切的联系，cga在pc12细胞中通过清除ros恢复线粒体功能激活nrf2诱导抗氧化酶的表达。

3、cga在降糖和降血脂方面也发挥重要作用。通过抑制脂肪和游离脂肪酸的增加抵抗肥胖，同时降低总胆固醇，低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，改善血脂异常。研究表明cga可通过抗炎/抗氧化和对血管紧张素转化酶的抑制作用改善血管内皮细胞功能。cga在心血管疾病的治疗方面已经有了很多研究：cga可抑制次氯酸诱导的血管内皮细胞氧化应激，通过增加no与血红素加氧酶-1的水平，改善体外成血管功能，降低内皮细胞的氧化应激损伤；此外，cga通过激活sirt1，调节ampk/pgc-1信号通路缓解了ox-ldl诱导的内皮氧化应激和线粒体功能障碍。

4、主动脉夹层（aortic dissection，ad）是一种严重的心血管急症。当动脉壁内膜出现破口，血液通过破口进入动脉壁形成血肿，并进一步剥离主动脉的内膜和中膜，便会产生主动脉夹层。公认的发病原因是主动脉中膜本身的结构异常和血流动力学异常导致的，且发病高危人群包括高血压病、年龄较大、主动脉粥样硬化和遗传性血管病患者等。

5、主动脉夹层发病较为急剧，且病情凶险，一旦发病不可治愈；已经成为了心血管领域的世界级难题。与健康人相比，主动脉夹层患者的主动脉平滑肌细胞存在严重的功能障碍，包括屏障功能损伤和线粒体功能损伤，并且主动脉夹层患者中常会出现炎症。目前cga无论是在血管还是心脏保护方面都极其重要，但对于cga在主动脉夹层中发挥的作用存在空白，需要进行进一步的探究。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明旨在提出绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用，所述绿原酸的结构如下式ⅰ所示：

4、。

5、进一步地，所述绿原酸为唯一活性成分。

6、进一步地，所述应用包括以下中的至少一种：

7、（1）制备减少主动脉夹层的发病率及死亡率的药物中的应用；

8、（2）制备修复受损的主动脉壁的药物中的应用；

9、（3）制备减缓主动脉扩张的药物中的应用；

10、（4）制备保护平滑肌层弹力结构的药物中的应用；

11、（5）制备恢复平滑肌细胞弹性表型的药物中的应用。

12、进一步地，所述平滑肌层为血管平滑肌层；优选为动脉血管平滑肌层；进一步优选为主动脉血管平滑肌层。

13、进一步地，所述绿原酸的日服用剂量不超过15mg/kg；优选为1-12mg/kg；进一步优选为2-10mg/kg，例如可以为2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg。这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。

14、进一步地，所述主动脉夹层包括急性期主动脉夹层或修复期主动脉夹层。

15、第二方面，本发明提供一种预防和治疗主动脉夹层的药物制剂，所述药物制剂的活性成分包括绿原酸，所述绿原酸的结构如下式ⅰ所示：

16、。

17、进一步地，所述绿原酸为唯一活性成分。

18、进一步地，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。

19、进一步地，所述辅料包括:稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、防腐剂、ph调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂或缓冲剂中的至少一种。

20、进一步地，所述药物制剂包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。

21、进一步地，所述药物制剂包括散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂、冻干剂、雾化剂中的至少一种。

22、进一步地，所述药物制剂的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或雾化给药中的至少一种。

23、为制备本发明适合的药物制剂，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。

24、固体形式的制剂包括散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。

25、液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。

26、因此，用于本发明的药物在合计可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。

27、适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。

28、还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。

29、呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。

30、另外活性成分可以是干粉的形式，例如绿原酸与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。

31、作为可以选择的方式，需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。

32、相对于现有技术，本发明所述的绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用具有以下优势：

33、（1）本发明通过对绿原酸的药理作用的研究，发现并验证了绿原酸在预防及治疗主动脉夹层方面中的用途，绿原酸在改善主动脉夹层中的作用显著，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础，该药物开发后市场前景广阔，也为经典保健品的药用途径以及“老药新用”提供范例；

34、（2）本发明建立了成熟的主动脉夹层动物疾病模型，为后续的药物开发提供坚实的基础，并基于建立的动物疾病模型，发现并验证了绿原酸用于改善主动脉夹层预后起到治疗和预防的作用及效果；

35、（3）本发明通过建立公认的动物疾病模型，分别从主动脉的病理形态、病变部位的病理切片以及马松染色，小鼠生存率的对比等多指标，充分研究绿原酸在降低主动脉夹层死亡率中的作用，为该药物的临床应用提供坚实的科学基础；

36、（4）本发明的实验结果表明，绿原酸具有降低主动脉夹层发病率、死亡率的作用；绿原酸具有减缓主动脉扩张的作用，这些结果证明绿原酸对主动脉夹层有保护作用。

技术特征：

1.绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用，其特征在于，所述绿原酸的结构如下式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述绿原酸为唯一活性成分。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括以下中的至少一种：

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述绿原酸的日服用剂量不超过15mg/kg。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述主动脉夹层包括急性期主动脉夹层或修复期主动脉夹层。

6.一种预防和治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的活性成分包括绿原酸，所述绿原酸的结构如下式ⅰ所示：

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述绿原酸为唯一活性成分。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述辅料包括:稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、防腐剂、ph调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂或缓冲剂中的至少一种。

10.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。

技术总结
本发明提供了绿原酸在制备预防和治疗主动脉夹层药物中的应用，通过建立公认的动物疾病模型，对绿原酸的药理作用进行研究，发现并验证绿原酸具有降低主动脉夹层发病率、死亡率；减缓主动脉扩张；保护平滑肌层的作用，证明了绿原酸在预防及治疗主动脉夹层方面中的用途，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础。

技术研发人员：罗永挺,朱银华,罗俊杰,安鹏,夏祎,王鹏杰,魏芷茜,金文华,唐婧荷
受保护的技术使用者：中国农业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5