RIPK1O-GlcNAc糖基化抑制剂在制备增强肾细胞癌舒尼替尼敏感性药物中的应用
本申请涉及生物医药，尤其涉及一种ripk1 o-glcnac糖基化抑制剂在制备增强肾细胞癌舒尼替尼敏感性药物中的应用。
背景技术：
1、在过去二十年中，肾细胞癌(rcc)是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率不断上升。透明细胞肾细胞癌(ccrcc)是最常见的组织学类型，约占rcc病例的75％。尽管肾细胞癌的早期诊断已经取得了进展，但约30％的肾细胞癌患者在诊断时已经发生远处转移，约30％的局限性和局部晚期肾细胞癌患者在接受手术治疗后发展为转移性肾细胞癌(mrcc)。
2、酪氨酸激酶抑制剂(tkis)是治疗mrcc有前景的药物，其大大延长了患者的生存期。然而，大多数mrcc患者在经过6-11月的治疗后，对舒尼替尼产生了耐药性。
技术实现思路
1、本申请实施例提供一种ripk1 o-glcnac糖基化抑制剂在制备增强肾细胞癌舒尼替尼敏感性药物中的应用，以解决相关技术存在的问题，技术方案如下：
2、第一方面，本申请实施例提供了一种检测生物标记物ripk1的o-glcnac糖基化水平的试剂在制备预测肾细胞癌对舒尼替尼耐药性的产品中的应用。
3、在一种实施方式中，检测生物标记物ripk1中ser331、ser440或ser669的一个或两个以上的o-glcnac糖基化水平。
4、第二方面，本申请实施例提供了一种ripk1 o-glcnac糖基化抑制剂在制备增强肾细胞癌舒尼替尼敏感性药物中的应用。
5、在一种实施方式中，所述抑制剂抑制ripk1中ser331、ser440或ser669的一个或两个以上发生o-glcnac糖基化。
6、在一种实施方式中，所述抑制剂直接抑制ripk1的o-glcnac糖基化；
7、和/或；
8、通过抑制o-glcna转移酶的产生或表达抑制ripk1的o-glcnac糖基化。
9、在一种实施方式中，所述抑制剂为osmi-1和/或干扰o-glcnac转移酶的慢病毒载体。
10、在一种实施方式中，所述干扰o-glcnac转移酶的慢病毒载体的序列为5’-ggagacaagagccagacaata-3’。
11、第三方面，本申请实施例提供了一种治疗肾细胞癌的药物组合物，其特征在于，包括舒尼替尼和上述任一所述的抑制剂。
12、在一种实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅料。
13、在一种实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、滴丸、缓释剂、控释剂或靶向制剂。
14、上述技术方案中的优点或有益效果至少包括：
15、1、本申请针对肾细胞癌对舒尼替尼的耐药性进行了特异性的研究，发现受体相互作用丝氨酸苏氨酸激酶1(ripk1)o-glcnac糖基化特别是第331位、440位和669位丝氨酸的o-glcnac糖基化降低了肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性。本申请中发现舒尼替尼耐药患者中总o-glcnac糖基化水平显著上调，并且通过抑制ripk1的o-glcnac糖基化或者敲低o-glcnac转移酶的表达，增加了肾细胞癌对于舒尼替尼的敏感性。因此ripk1的o-glcnac糖基化水平能够作为生物标记物，用于预测rcc对于舒尼替尼的敏感性，从而为临床rcc治疗方案的选择提供参考。
16、2、本申请治疗肾细胞癌的药物组合物，通过ripk1 o-glcnac糖基化抑制剂来降低ripk1 o-glcnac糖基化水平，特别是降低第331位、440位和669位丝氨酸的oo-glcnac糖基化，从而增加rcc对于舒尼替尼的敏感性，提高舒尼替尼的治疗效果。
17、上述概述仅仅是为了说明书的目的，并不意图以任何方式进行限制。除上述描述的示意性的方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下的详细描述，本申请进一步的方面、实施方式和特征将会是容易明白的。
技术特征：
1.检测生物标记物ripk1的o-glcnac糖基化水平的试剂在制备预测肾细胞癌对舒尼替尼耐药性的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，检测生物标记物ripk1中ser331、ser440或ser669的一个或两个以上的o-glcnac糖基化水平。
3.ripk1 o-glcnac糖基化抑制剂在制备增强舒尼替尼肾细胞癌敏感性药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抑制剂抑制ripk1中ser331、ser440或ser669的一个或两个以上发生o-glcnac糖基化。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述抑制剂直接抑制ripk1的o-glcnac糖基化；
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为osmi-1和/或干扰o-glcnac转移酶的慢病毒载体。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述干扰o-glcna转移酶的慢病毒载体的序列为5’-ggagacaagagccagacaata-3’。
8.一种治疗肾细胞癌的药物组合物，其特征在于，包括舒尼替尼和权利要求3-7任一项所述的抑制剂。
9.根据权利要求8所述的一种治疗肾细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的一种治疗肾细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、滴丸、缓释剂、控释剂或靶向制剂。
技术总结
本申请提出一种RIPK1O‑GlcNAc糖基化抑制剂在制备增强舒尼替尼肾细胞癌敏感性药物中的应用，本申请发现RIPK1O‑GlcNAc糖基化特别是第331位、440位和669位丝氨酸的O‑GlcNAc糖基化降低了肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性。因此通过抑制RIPK1O‑GlcNAc糖基化或者敲低O‑GlcNAc转移酶的表达，增加肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性。因此RIPK1的O‑GlcNAc糖基化水平能够作为生物标记物，用于预测肾细胞癌对于舒尼替尼的敏感性；通过RIPK1O‑GlcNAc糖基化抑制剂来降低RIPK1O‑GlcNAc糖基化水平，特别是降低第331位、440位和669位丝氨酸的O‑GlcNAc糖基化，从而增加肾细胞癌对于舒尼替尼的敏感性，提高舒尼替尼的治疗效果。
技术研发人员：郑灶松,曾祥柏,朱元超,谭万龙
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5