溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法与流程

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法。

背景技术：

1、苯并氮杂环化合物是一种重要的精细化工原料，广泛存在于自然界中，由于其独特的化学结构和生物活性广泛应用于农药、医药、香料、染料、饲料、食品及添加剂等行业，因此苯并氮杂环化合物的合成制备一直受到人们的广泛关注和研究。在众多合成方法中，通过官能团直接转化是最有效的方法之一，其中，酰基是一种高活性的转化基团，通过酰基可以更为简便的转化为其他官能，因此酰基取代的苯并氮杂环化合物常作为起始原料用于合成医药中间体和原料药。例如，吲哚芳基c5位被甲酰基取代后得到的吲哚-5-甲醛是一种重要的原料，可以用于制备治疗偏头痛药那拉曲坦(naratriptan)，此外还可以用于制备5-哌嗪基甲基-n1-芳基磺酰基吲哚，该化合物可以作为5-ht 6r配体，是治疗精神分裂症和阿尔茨海默病的潜在药物前体[acs med.chem.lett.2010,1,340–344]。因此，甲酰基取代的苯并氮杂环化合物的工业化合成工艺的开发具有十分重要的意义。

2、目前，酰基取代的苯并氮杂环化合物的制备方法主要是通过相应的溴代物在强碱氨基钠加热回流拔氢得到钠盐中间体，再与叔丁基锂作用拔溴后与亲核试剂发生亲核反应，通过两步一锅法最终得到芳基取代吲哚类衍生物[j.org.chem.1986,51(26):5106-5110]。该方法反应条件较为苛刻，需在无水无氧且-78℃下才可以完成，难以大规模生产。

3、除了溴代苯并氮杂环化合物为原料外，被硼酸取代的n-boc苯并氮杂环化合物在四氢喹啉为催化剂甲酰甲酸为酰基化试剂室温条件下反应36小时可以得到n被boc取代的芳基取代吲哚衍生物，该方法条件温和，但反应时间较长，反应产率较低，且反应原料需要预制备，产物需要脱保护才能得到最终的吲哚-5-甲醛的产物，增加了反应过程及后处理过程的难度，同时反应收率较低[angew.chem.2017,129,8313–8317]。

4、上述方法中或者反应条件比较苛刻；或者步骤繁琐，生产成本高；或者反应原料和产物均需要预处理或者后处理，收率较低。因此，均难以进行大规模放大生产。

技术实现思路

1、针对上述技术缺陷，而提供溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法。本发明方法操作简便，原料简单，收率高，后处理较为容易且适合工业化大规模放大生产的方法，高效制备酰基苯并氮杂环化合物。

2、为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

3、溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，包括如下步骤：

4、s1、将含溴代苯并氮杂环化合物的溶液与含拔氢试剂的溶液混合先进行第一反应，拔去氮杂环上的活泼氢，得到第一物料；

5、s2、使所述第一物料与含脱溴试剂的溶液混合进行第二反应，得到第二物料；

6、s3、使所述第二物料与含酰胺类化合物的溶液进行第三反应，使所述溴代苯并氮杂环化合物的芳基上原始溴的取代位置上产生亲核取代反应得到酰基化取代基，待反应完成后淬灭反应，后处理得到酰基化取代的苯并氮杂环化合物；

7、其中所述溴代苯并氮杂环化合物选自溴代吲哚类化合物、溴代苯并咪唑类化合物、溴代吲唑类化合物、溴代吲哚啉类化合物、溴代咔唑类化合物中的一种；

8、所述含拔氢试剂为氨基烷基硅烷化合物；所述脱溴试剂为c1-c20的正构或异构烷基锂。

9、进一步地，所述溴代苯并氮杂环化合物具有如下一种化学结构：

10、

11、其中，x选自氮原子或碳原子；当x是氮原子时，不存在r1；当x是碳原子时，存在的r1选自氢原子、c1-c6正构或异构烷基、氯原子中的一种；r5选自卤素原子，如氟原子；

12、r2、r3分别各自选自氢原子、c1-c6正构或异构烷氧基、c1-c6正构或异构烷基中的一种，r2与r3相同或不同；

13、r4选自氢原子、c1-c6正构或异构烷氧基中的一种；

14、r6、r7分别各自选自氢原子、c1-c6正构或异构烷基中的一种，r6与r7相同或不同；

15、所述氨基烷基硅烷化合物选自双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基锂；

16、所述烷基锂为正丁基锂；

17、所述酰胺类化合物选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲氧基-n-甲基-苯甲酰胺、n-甲氧基-n-甲基-乙酰胺、n-甲基-n-甲氧基-[(2s)-o-(叔丁基二甲基硅基)-n’-(乙氧基甲酰基)]丙酰胺中的一种。

18、更进一步地，所述溴代苯并氮杂环化合物选自4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚、7-溴吲哚、6-氟-5-溴吲哚、7-氟-6-溴吲哚、3-甲基-7-溴吲哚、3-乙基-7-溴吲哚、3-氯-7-溴吲哚、3-氯-5-溴吲哚、3-溴咔唑、8-甲氧基-3-溴咔唑、1-甲基-3-溴-咔唑、1,7-二甲基-3-溴-咔唑、1,6-二甲基-3-溴-咔唑、7-甲氧基-3-溴-咔唑、3-溴-6-甲氧基-咔唑、6,7-二甲氧基-3-溴-咔唑、4-溴苯并咪唑、5-溴苯并咪唑、7-溴-吲唑、5-溴-吲唑、5-溴-吲哚啉、5-溴-2-氧吲哚啉中的一种。

19、进一步地，所述第一反应在第一组微通道连续流反应器内进行，所述第二反应在第二组微通道连续流反应器内进行，所述第三反应在第三组微通道连续流反应器内进行；所述第一组微通道连续流反应器、所述第二组微通道连续流反应器、所述第三组微通道连续流反应器两两之间以微通道连通；各原材料在注射泵中被打入各反应阶段的反应器内。

20、再进一步地，所述第一组微通道连续流反应器由三块玻璃芯片组成，所述第二组微通道连续流反应器由五块玻璃芯片组成，所述第三组微通道连续流反应器由两块玻璃芯片组成，每块玻璃芯片持液量为20ml。

21、再进一步地，所述第一反应的反应温度在23℃-65℃范围内，停留时间在100秒-200秒范围内；所述第二反应的反应温度在零下35℃-零下10℃范围内，停留时间在80秒-180秒范围内；所述第三反应的反应温度在12℃-50℃范围内，停留时间在30秒-55秒范围内。

22、优选地，所述第一反应的反应温度为25℃-60℃，停留时间为120秒-180秒；所述第二反应的反应温度为零下30℃-零下20℃，停留时间为100秒-150秒；所述第三反应的反应温度为15℃-45℃，停留时间为35秒-50秒。

23、再进一步地，所述溴代苯并氮杂环化合物、所述拔氢试剂、所述脱溴试剂、所述酰胺类化合物的摩尔比为1:1:2:2-4。

24、再进一步地，所述含溴代苯并氮杂环化合物的溶液、所述含拔氢试剂的溶液、所述含脱溴试剂的溶液、所述含酰胺类化合物的溶液中溶剂分别为无水四氢呋喃或正己烷；

25、所述含溴代苯并氮杂环化合物的溶液的浓度0.8-1.5mol/l、在反应器内的流速为10-30ml/min；

26、所述含拔氢试剂的溶液的浓度0.8-2mol/l、在反应器内的流速为20-40ml/min；

27、所述含脱溴试剂的溶液的浓度0.8-2mol/l、在反应器内的流速为20-40ml/min；

28、所述含酰胺类化合物的溶液的浓度1.5-5mol/l、在反应器内的流速为10-30ml/min。

29、再进一步地，所述后处理包括如下操作：将从所述第三组微通道连续流反应器中收集得到的第三物料进行降温至低于5℃，加入磷酸水溶液淬灭反应，酸酯类溶剂萃取，合并有机相，洗涤、干燥、去溶剂、重结晶。

30、有益技术效果：

31、本发明开发了一种在溴代苯并氮杂环化合物的苯环上引入酰基的方法，通过微通道连续流技术高效的实现了具酰基苯并氮杂环化合物的合成；采用有机碱(如二(三甲基硅基)氨基钠hmdsna)作为拔氢试剂拔去溴代苯并氮杂环化合物中氮杂环n原子上的活泼氢，然后采用烷基锂作为脱溴试剂脱除苯环上的溴，后续与酰胺化合物，在微通道中反应，能够使反应条件更为温和，无需达到常规技术中零下78℃；反应过程中的中间产物无需分离，直接进入下一步反应，反应结束后只需要进行简单淬灭，萃取就可以得到高纯度酰基苯并氮杂环化合物；

32、本发明反应条件较为温和，原料简单，收率高，纯度好，反应可以进行连续化放大生产，“三废”少，绿色环保，适合工业化大规模生产。

技术特征：

1.溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述溴代苯并氮杂环化合物具有如下一种化学结构：

3.根据权利要求2所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述溴代苯并氮杂环化合物选自4-溴吲哚、5-溴吲哚、6-溴吲哚、7-溴吲哚、6-氟-5-溴吲哚、7-氟-6-溴吲哚、3-甲基-7-溴吲哚、3-乙基-7-溴吲哚、3-氯-7-溴吲哚、3-氯-5-溴吲哚、3-溴咔唑、8-甲氧基-3-溴咔唑、1-甲基-3-溴-咔唑、1,7-二甲基-3-溴-咔唑、1,6-二甲基-3-溴-咔唑、7-甲氧基-3-溴-咔唑、3-溴-6-甲氧基-咔唑、6,7-二甲氧基-3-溴-咔唑、4-溴苯并咪唑、5-溴苯并咪唑、7-溴-吲唑、5-溴-吲唑、5-溴-吲哚啉、5-溴-2-氧吲哚啉中的一种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述第一反应在第一组微通道连续流反应器内进行，所述第二反应在第二组微通道连续流反应器内进行，所述第三反应在第三组微通道连续流反应器内进行；所述第一组微通道连续流反应器、所述第二组微通道连续流反应器、所述第三组微通道连续流反应器两两之间以微通道连通；各原材料在注射泵中被打入各反应阶段的反应器内。

5.根据权利要求4所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述第一组微通道连续流反应器由三块玻璃芯片组成，所述第二组微通道连续流反应器由五块玻璃芯片组成，所述第三组微通道连续流反应器由两块玻璃芯片组成，每块玻璃芯片持液量为20ml。

6.根据权利要求5所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述第一反应的反应温度在23℃-65℃范围内，停留时间在100秒-200秒范围内；所述第二反应的反应温度在零下35℃-零下10℃范围内，停留时间在80秒-180秒范围内；所述第三反应的反应温度在12℃-50℃范围内，停留时间在30秒-55秒范围内。

7.根据权利要求6所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述第一反应的反应温度为25℃-60℃，停留时间为120秒-180秒；所述第二反应的反应温度为零下30℃-零下20℃，停留时间为100秒-150秒；所述第三反应的反应温度为15℃-45℃，停留时间为35秒-50秒。

8.根据权利要求4所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述溴代苯并氮杂环化合物、所述拔氢试剂、所述脱溴试剂、所述酰胺类化合物的摩尔比为1:1:2:2-4。

9.根据权利要求4所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述含溴代苯并氮杂环化合物的溶液、所述含拔氢试剂的溶液、所述含脱溴试剂的溶液、所述含酰胺类化合物的溶液中溶剂分别为无水四氢呋喃或正己烷；

10.根据权利要求4所述的溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，其特征在于，所述后处理包括如下操作：将从所述第三组微通道连续流反应器中收集得到的第三物料进行降温至低于5℃，加入磷酸水溶液淬灭反应，酸酯类溶剂萃取，合并有机相，洗涤、干燥、去溶剂、重结晶。

技术总结
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及溴代苯并氮杂环化合物芳基脱溴酰基化的方法，包括如下步骤：将含溴代苯并氮杂环化合物的溶液与含拔氢试剂的溶液混合先进行第一反应，拔去氮杂环上的活泼氢，得到第一物料，使之与含脱溴试剂的溶液混合进行第二反应，得到第二物料，使之与含酰胺类化合物的溶液进行第三反应，使溴代苯并氮杂环化合物的芳基上原始溴的取代位置上产生亲核取代反应得到酰基化取代基，反应完成后淬灭，后处理得到酰基化取代的苯并氮杂环化合物；其中溴代苯并氮杂环化合物选自溴代吲哚类化合物、溴代苯并咪唑类化合物、溴代吲唑类化合物、溴代吲哚啉类化合物、溴代咔唑类化合物中的一种；本发明方法条件温和，产物收率80％以上。

技术研发人员：周少方,吴从瑞,陈舒旸,周泳磊
受保护的技术使用者：上海沃凯生物技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5