氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐及合成方法和糖苷酶抑制剂及应用
本发明涉及糖苷酶抑制剂，具体涉及一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐及合成方法和糖苷酶抑制剂及其应用。
背景技术：
1、苦马豆素(swainsonine)的化学结构为多羟基吲哚里西啶类亚氨基糖，对α-甘露糖苷酶ⅱ具有很强的抑制作用，文献(yang,l.f.；shimadate,y.；kato,a.；li,y.x.；jia,y.m.；fleet,g.w.j.；yu,c.y.org.biomol.chem.2020,18,999-1011)中报道的苦马豆素对α-甘露糖苷酶的抑制活性ic50＝0.73μm,其对映体具有很好的α-鼠李糖苷酶的抑制作用。α-甘露糖苷酶对新合成的糖蛋白后期修饰至关重要，苦马豆素是很强的α-甘露糖苷酶抑制剂，故可以抑制肿瘤细胞表面糖蛋白的生物合成，从而抑制肿瘤细胞的新陈代谢，诱导肿瘤细胞的凋亡。另外苦马豆素具有免疫调节的功能，例如，苦马豆素可以刺激宫颈癌(hpv)患者的免疫系统，刺激机体骨髓细胞增殖，提高免疫力，从而增强杀死肿瘤细胞的能力。因此，苦马豆素在治疗癌症、病毒感染及真菌感染等疾病方面有着巨大的应用前景。目前，苦马豆素及其盐酸盐已作为治疗癌症的备选药物进入临床ii期研究，但是由于脂水分配系数，及其对胃肠道的刺激作用，该研究终止于临床ii期。
2、因此，对苦马豆素的结构改造可能发现高活性低毒副作用的先导化合物，然而，不同的改造方式得到的化合物之间的活性和毒性可能差异很大。因此，需要找到一种合适的修饰方式来制得活性高而毒副作用低的苦马豆素衍生物。
技术实现思路
1、本发明的目的是为了克服苦马豆素活性低和脂溶性差的问题，提供一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐及合成方法和糖苷酶抑制剂及其应用，该类化合物具有较高的α-甘露糖苷酶的抑制活性或α-l-鼠李糖苷酶的抑制活性，并且都具有高度的选择性。
2、为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(1)所示的化学结构：
3、
4、其中，r1为氢且r1’为氟、或r1为氟且r1’为氢、或r1为氟且r1’为氟；
5、其中，r2为氢或酰基；
6、其中，r3和r4各自独立地为氢，或者r3和r4的组合形成丙叉基；
7、其中，在式1中，1、2、8和8a位碳原子的立体构型各自独立地为r或s。
8、本发明第二方面提供一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐的合成方法，该方法包括：
9、(a)将式(2)所示的化合物与第一氧化试剂进行第一氧化反应，得到醛产物，然后在介质a的存在下与有机金属试剂进行加成反应得到式(3)所示的化合物；
10、
11、其中，r5为烷氧羰基、苄氧羰基或烷基酰基、芳基酰基；r3’和r4’的组合形成丙叉基；
12、(b)将式(3)所示的化合物与保护基试剂进行保护反应，得到式(4)所示的化合物，然后与第二氧化试剂进行第二氧化反应得到式(5)所示的化合物；
13、
14、其中，r2’为烷氧甲基或酰基；
15、(c)在催化剂存在的条件下，将式(5)所示的化合物与氟化试剂进行氟代反应得到式(6)所示的化合物，然后在介质b的存在下与试剂i进行环化反应得到式(7)所示化合物；
16、
17、(d)将式(7)所示的化合物与氢源试剂、试剂i和试剂ii进行脱保护反应，得到式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐；
18、
19、其中，r1、r1’、r2、r3和r4的定义与本发明第一方面所述的定义对应相同。
20、本发明第三方面提供由本发明第二方面所述的方法制得的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐。
21、本发明第四方面提供一种糖苷酶抑制剂，其中，该糖苷酶抑制剂含有作为活性成分的本发明第一或第三方面所述的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐。
22、本发明第五方面提供本发明的第四方面所述的糖苷酶抑制剂在抑制糖苷酶中的应用。
23、本发明第六方面提供本发明的第四方面所述的糖苷酶抑制剂在制备药物中的应用；
24、优选地，该药物选自下述药物中的至少一种：预防和/或治疗糖尿病的药物；预防和/或治疗高雪氏病的药物；预防和/或治疗肿瘤的药物；抗病毒药物；抗菌药物；预防和/或治疗庞贝病的药物。
25、通过上述技术方案，本发明制得的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐可应用于糖苷酶抑制剂，具有较高的α-甘露糖苷酶的抑制活性或α-鼠李糖苷酶的抑制活性，并且都具有高度的选择性，同时，在氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐的化学结构中引入氟原子，可提高其脂溶性，并可在药物制备领域进行应用。
技术特征：
1.一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(1)所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氟代多羟基吲哚里西啶类化合物不包括式(1-2)所示化合物：
3.一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐的合成方法，该方法包括：
4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)中，所述第一氧化试剂选自琼斯试剂、dess-martin氧化剂、swern氧化剂或ley-griffith氧化剂；优选为dess-martin氧化剂或swern氧化剂；更优选为dess-martin氧化剂；
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，步骤(c)中，所述试剂i选自雷尼镍、pd/c、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、铂黑中的至少一种；
6.根据权利要求3-5中任意一项所述的方法，其中，步骤(d)中，所述试剂i选自雷尼镍、pd/c、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、铂黑中的至少一种；
7.权利要求3-6中任意一项所述的方法制得的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐。
8.一种糖苷酶抑制剂，其特征在于，所述糖苷酶抑制剂包含的活性成份含有权利要求1、2和7中任意一项所述的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐。
9.一种权利要求8所述的糖苷酶抑制剂在抑制糖苷酶中的应用，
10.一种权利要求9所述的糖苷酶抑制剂在制备药物中的应用；
技术总结
本发明涉及糖苷酶抑制剂技术领域，公开了一种氟代多羟基吲哚里西啶类化合物及其药学上可接受的盐及合成方法和糖苷酶抑制剂及其应用。所述化合物具有式(1)所示的化学结构：其中，R<supgt;1</supgt;和R<supgt;1’</supgt;为氟或氢；其中，R<supgt;2</supgt;为氢或酰基；其中，R<supgt;3</supgt;和R<supgt;4</supgt;各自独立地为氢，或者R<supgt;3</supgt;和R<supgt;4</supgt;的组合形成丙叉基；其中，在式(1)中，1、2、8和8a位碳原子的立体构型各自独立地为R或S；本发明制得的氟代多羟基吲哚里西啶类化合物可应用于糖苷酶抑制剂，具有较高的α‑甘露糖苷酶的抑制活性或α‑L‑鼠李糖苷酶的抑制活性，并且都具有高度的选择性，并可在药物制备领域进行应用。
技术研发人员：俞初一,高凤腾,贾月梅,李意羡,加藤敦
受保护的技术使用者：中国科学院化学研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5