银杏酸在制备治疗急性肺损伤药物中的应用

本发明属于药物应用，具体涉及银杏酸在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

背景技术：

1、急性肺损伤(acutelunginjury，ali)及其更严重的形式急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ards)，是发病率和死亡率都很高的呼吸系统疾病。严重的炎症反应是ali/ards患者的典型特征，不受控制的炎症反应会破坏上皮和内皮屏障，最终导致高死亡率。目前，还没有有效的治疗方法来大幅降低ali/ards患者的死亡率，提高患者的生活质量。肺泡巨噬细胞与外界病原体直接接触，是参与调节肺部炎症的主要免疫细胞群，它们产生的促炎因子、炎症介质、细胞因子，可损伤或损害内皮细胞和上皮细胞的功能。有报道称巨噬细胞的焦亡与ali的进展有关，在脂多糖(lipopolysaccharide，lps)诱导的ali中，caspase-1的激活促进了肺泡巨噬细胞焦亡。因此，基于细胞焦亡的精准治疗为ali/ards的药物研发提供了方向。

2、细胞焦亡，又称炎性坏死，是一种程序性细胞死亡。与细胞凋亡相比，焦亡发生更快，并且伴随着大量促炎因子的释放。在caspase-1依赖的经典焦亡途径中，活化的caspase-1导致消皮素d(gasdermind，gsdmd)切割，形成gsdmd-n，从而诱导细胞膜穿孔。同时，活化的caspase-1裂解白细胞介素-1β(interleukin-1β，il-1β)和白细胞介素-18(il-18)的前体pro-il-1β和pro-il-18，形成有活性的il-1β和il-18，释放到细胞外并招募炎症细胞。越来越多的证据表明，促炎细胞因子il-1β和il-18是预测ali/ards发病率和死亡率的潜在分子，il-1β和il-18浓度升高与死亡率增加相关。因此，caspase-1具有作为ali治疗靶点的潜力。

3、天然小分子化合物在药物开发中具有免疫反应低、药代动力学好等优点，具有不可替代的价值。许多已获批准和临床试验的药物都是从天然产物中提取的，如青蒿素和姜黄素。然而，已报道的caspase-1抑制剂主要是人工合成的拟肽类化合物和肽基化合物。因此，在天然产物中进行caspase-1小分子抑制剂的发现并将其应用于急性肺损伤的治疗，具有重要意义。

4、中国发明专利cn108014119b公开了一种天然产物苯丙素糖苷smiglasidea新的用途，具体涉及到化合物苯丙素糖苷smiglasidea在制备改善或者治疗脓毒症的药物中的应用，主要表现在：smiglasidea可明显降低脂多糖造成的巨噬细胞炎症，smiglasidea可以明显缓解脂多糖造成的脓毒症小鼠死亡；可明显改善脂多糖造成的急性肺损伤；并明显降低血液以及肺组织中的炎症反应，有望成为治疗脓毒症等炎症相关疾病的新药。

5、中国发明专利申请cn114949034a公开了东紫苏及其提取物在制备防治急性肺炎药物中的应用，所述药物为抑制肺组织支气管肺泡炎性细胞浸润和蛋白渗出、抑制肺部中相关炎性因子的表达、抑制血浆中相关炎性因子的表达、改善肺部炎症反应造成的病理损伤的药物。

6、银杏酸(ginkgolic acid)是六烷基或六烯基水杨酸的衍生物，是银杏叶中除内酯、原花青素和黄酮以外具有重要生物活性的成分之一，具有抗肿瘤、抗hiv、抗菌、神经毒性、促凋亡、促自噬等作用。中国发明专利cn107184617b公开了银杏酸在制备预防和/或治疗过敏性疾病的产品中的应用，发现活性化合物银杏酸c15:1或银杏酸c13:0具有脾酪氨酸激酶syk抑制活性并抑制肥大细胞脱落，且作用靶点明确。因此，银杏酸作为具有生物活性的成分，其对caspase-1的作用有待研究。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，在天然产物库中进行caspase-1抑制剂的筛选，发现具有高活性的细胞焦亡抑制剂银杏酸，提供了银杏酸在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

2、本发明涉及一种银杏酸在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，所述银杏酸结构通式如下：

3、

4、所述银杏酸通式中r基团直链烷烃或直链烯烃。

5、优选地，所述直链烷烃中碳原子个数为13-17。

6、优选地，所述直链烯烃中碳原子个数为13-17，双键个数为1-2。

7、更优选地，所述直链烯烃双键个数为1的直链烯烃，构型为z构型或e构型。

8、更优选地，所述直链烯烃双键个数为2的直链烯烃，构型为z构型+z构型、e构型+e构型或z结构+e结构。

9、优选地，所述银杏酸为c13:0、c15:0、c15:1、c17:1或c17:2。

10、更优选地，所述银杏酸为c15:1、c15:0。

11、所述银杏酸c15:1的化学结构式如下：

12、

13、所述银杏酸c17:1结构式如下：

14、

15、所述银杏酸c17:2结构式如下：

16、

17、本发明还涉及银杏酸作为关键靶点caspase的抑制剂在抑制细胞焦亡中的应用。

18、进一步地，银杏酸为关键靶点caspase的广谱抑制剂，对于关键靶点caspase-1、caspase-3、caspase-4、caspase-5、caspase-6均具有抑制作用。

19、进一步地，所述银杏酸对caspase的活性起作用的活性基团为苯环上的碳链和羧基。

20、更进一步地，所述银杏酸对caspase的活性需要苯环上的羧基和碳链同时存在。

21、本发明还涉及一种包含银杏酸的制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

22、优选地，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、散剂、注射剂中的任一种。

23、相比于现有技术，本发明的有益效果为：

24、1、与现有技术中人工合成的caspase-1抑制剂vx-765相比，银杏酸具有更高caspase-1亲和力；且无论是对肺损伤的改善作用，还是caspase-1和细胞焦亡相关指标的检测结果，均表明银杏酸的活性优于caspase-1的抑制剂vx-765和肺损伤的阳性药地塞米松；

25、2、本发明通过对银杏酸ginkgolic acid c15:1、银杏酸ginkgolic acid c15:0、腰果酚cardanol c15:0和水杨酸salicylic acid与caspase-1的构效关系研究表明：银杏酸c15:1的活性需要苯环上的羧基和碳链同时存在；同时，基于银杏酸c15:1和银杏酸c15:0的活性相当，表明银杏酸c13:0、银杏酸c17:1和银杏酸c17:2也同样具有作为caspase-1抑制剂的潜力；

26、3、银杏酸对caspase家族具有广谱性，银杏酸具有同时抑制经典途径和非经典途径细胞焦亡的潜力，相对于caspase-1的专属抑制剂，银杏酸在抑制细胞焦亡中具有更广泛的应用；

27、4、银杏酸是以caspase-1为靶点的具有体外和体内活性的细胞焦亡抑制剂，其可显著改善lps所致小鼠急性肺损伤。

技术特征：

1.一种银杏酸在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，其特征在于，所述银杏酸结构通式如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述直链烷烃中碳原子个数为13-17。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述直链烯烃中碳原子个数为13-17，双键个数为1或2。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，双键个数为1的直链烯烃中双键的构型为z构型、e构型中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，双键个数为2的直链烯烃中双键的构型为z构型+z构型、e构型+e构型、z构型+e构型或e构型+z构型中的至少一种。

6.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述银杏酸为c13:0、c15:0、c15:1、c17:1或c17:2。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述银杏酸c15:1结构式如下：

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述银杏酸c17:1结构式如下：

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述银杏酸c17:2结构式如下：

10.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述银杏酸作为关键靶点caspase的抑制剂在抑制细胞焦亡中的应用。

11.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于，所述银杏酸为关键靶点caspase的广谱抑制剂。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述关键靶点caspase包括：caspase-1、caspase-3、caspase-4、caspase-5和caspase-6中的至少一个。

13.一种包含银杏酸的制剂在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、散剂、注射剂中的任一种。

技术总结
本发明属于药物应用技术领域，提供了银杏酸(Ginkgolic acid)在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。所述银杏酸化学结构通式如下，其中R基团为直链烷烃或直链烯烃；所述直链烷烃和烯烃中碳原子个数为13‑17；直链烯烃中双键个数为1或2；本发明所述银杏酸具有较高的Caspase亲和力，可作为Caspase的广谱抑制剂；通过建立BMDM细胞焦亡模型和LPS所致小鼠急性肺损伤模型，对银杏酸的细胞活性和体内活性进行评价。结果表明银杏酸具有体内外抗焦亡活性，其对肺损伤表现出较好的改善作用，在制备治疗急性肺损伤的药物中具有潜在的应用。

技术研发人员：许海玉,张俊红,李玮婕,王萍,赵凤,李春霞
受保护的技术使用者：中国中医科学院中药研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5