一种含重组抗体制剂和TIP化疗制剂的套装药盒及其应用的制作方法
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含重组抗体制剂和tip化疗制剂的套装药盒及其应用，更具体地涉及一种重组抗egfr人鼠嵌合的单克隆抗体、含其的制剂、药物组合物和套装药盒，以及它们的应用。
背景技术：
：：1、阴茎癌是一种少见的恶性肿瘤，绝大多数为鳞状细胞癌，多发于50-70岁男性。阴茎癌的早期诊断对于治愈至关重要。上皮内和轻度浅表肿瘤无淋巴浸润患者5年存活率为90-100％，但在多发淋巴结或双侧腹股沟淋巴结肿大患者中降至50％。在复发/转移性患者，预后较差，大多数患者在一年内死亡；远处转移性疾病的患者，预后令人沮丧，大多数患者在先前的化疗后六个月内死亡(treatment of visceral,unresectable,or bulky/unresectable regional metastases of penile cancer.urology(supplement 2a),august2010:s58-s65)。2、目前中国肿瘤临床学会(csco)没有阴茎癌的诊疗指南，但可参照美国国立综合癌症网络(nccn，national comprehensive cancer network)阴茎癌指南。阴茎癌的治疗以手术为主，化疗、放疗为辅，个别情况会接受同步放化疗治疗。一般认为没有充足证据证明放疗能够改善晚期阴茎癌患者的生存(adjuvant chemotherapy is associated withimproved overall survival in pelvic node-positive penile cancer after lymphnode dissection:a multiinstitutional study.urol oncol.2015；33(11):e17-496)。而化疗主要是含铂方案，包括tip方案(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)，tpf(紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂)，pf(5-fu、顺铂)。在一线人群中，单纯含铂化疗效果并不理想，客观缓解率(orr)仅为30.8％～38.5％，存在明显未被满足的临床需求。nccn指南在新辅助化疗、辅助化疗及一线系统化疗都推荐tip疗法，证据均源于tip的一个30例单臂的ii期新辅助化疗临床研究的数据，参考见neoadjuvant paclitaxel,ifosfamide,and cisplatin chemotherapy formetastatic penile cancer:a phase ii study.j clin oncol 2010；28:3851-3857中的研究。该研究共入组30例tanyn2-3m0的病人(iii或iv期)，其中23例完成了预计四周期的tip化疗，其他7例因为疾病进展或安全性问题分别接受1-3周期化疗。最终有22例患者按计划接受手术切除。该研究观察到的tip的orr为50％，中位ttp为8.1个月(95％ ci,5.4-50)，os为17.1个月(95％ ci,10.3-60+)。另一方面，历史研究数据表明抗egfr单克隆抗体通常作为一线化疗后进展的二线人群使用，历史研究数据中3项抗egfr单抗在二线或二线以上晚期阴茎癌患者中的orr分别为33.3％、27.3％、23.5％(西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合顺铂治疗的17例患者中，orr仅为23.5％)。由于缺乏大样本的rct研究的支持，晚期阴茎癌的治疗手段有待进一步补充、验证。3、本病早期发现，获得手术根治是阴茎癌患者延长生存的关键。但不幸的是，由于各种原因，阴茎癌初发现多数已为晚期，错过了最佳手术时机。4、基于上述情况，临床上急需肿瘤分期为t4或n3或m1的iv期病人(ajcc第八版)，已经无法获得手术机会的晚期阴茎癌病人，急需一种高效、可耐受的药物治疗方案。技术实现思路1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含重组抗体制剂和tip化疗制剂的套装药盒及其应用，具体提供了一种套装药盒、药物组合物、重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体和抗体制剂以及它们的应用。本发明的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有同已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合tip化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，相比单独使用该制剂治疗或单独tip化疗，有更高的orr(可达80％以上)和更长的pfs(可达6个月以上)；且该制剂联合tip化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。2、本发明第一方面提供一种套装药盒，其包含药盒a和药盒b，所述药盒a包括含重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的制剂，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体为糖蛋白，是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，其重链氨基酸序列如seq id no:1所示、轻链氨基酸序列如seq id no:2所示；3、所述药盒b包括tip化疗制剂，所述tip化疗制剂包含紫杉醇类药物、异环磷酰胺以及顺铂。4、在某一较佳实施方案中，所述转化体包括含有编码seq id no:1的核苷酸序列的质粒a和含有编码seq id no:2的核苷酸序列的质粒b。5、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:1的核苷酸序列如seq id no:3所示。6、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:2的核苷酸序列如seq id no:4所示。7、在某一较佳实施方案中，所述质粒a的骨架为poptivec-topo。8、在某一较佳实施方案中，所述质粒b的骨架为pcdna3.3-topo。9、在某一较佳实施方案中，所述转化体经抗生素g418和mtx筛选获得。10、在某一较佳实施方案中，所述含重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的制剂包括：4.5～5.5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，1.8～2.3mg/ml的枸橼酸，5～6.5mg/ml的氯化钠，6.5～8.5mg/ml的甘氨酸以及0.05～0.15mg/ml的聚山梨酯80，所述制剂的ph为5～6。11、优选地，所述制剂包含使用0.5～1.5m例如1m的氢氧化钠调整ph为5.5。12、更优选地，所述制剂还含有5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，2.101mg/ml的枸橼酸，5.844mg/ml的氯化钠，7.507mg/ml的甘氨酸以及0.100mg/ml的聚山梨酯80。13、在某一较佳实施方案中，所述tip化疗制剂包含140份～210份的紫杉醇类药物、2880份～4300份的异环磷酰胺以及60份～90份的顺铂。14、优选地，所述tip化疗制剂包含155份～190份的紫杉醇类药物、3200份～3900份的异环磷酰胺以及65份～80份的顺铂。15、更优选地，所述tip化疗制剂包含175份的紫杉醇类药物、3600份的异环磷酰胺以及75份的顺铂。16、进一步更优选地，所述紫杉醇类药物为多西他赛或紫杉醇例如白蛋白紫杉醇。17、在某一较佳实施方案中，所述套装药盒还含有药盒c，所述药盒c中含有其他药物优选大分子药物例如抗癌症(肿瘤)抗体或者包含所述抗癌症(肿瘤)抗体的药物组合物，或小分子药物。18、较佳地，所述抗癌症(肿瘤)抗体为抗阴茎癌的抗体。19、本发明第二方面提供一种药物组合物，其包含如本发明第一方面所述套装药盒中所定义的制剂，以及如本发明第一方面所述套装药盒中所定义的tip化疗制剂。20、在某一较佳实施方案中，所述药物组合物中含200～500份的所述制剂，例如250份或400份。21、本发明第三方面提供一种重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，为糖蛋白，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的重链氨基酸序列如seq id no:1所示，轻链氨基酸序列如seqid no:2所示，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体。22、在某一较佳实施方案中，所述转化体包括含有编码seq id no:1的核苷酸序列的质粒a和含有编码seq id no:2的核苷酸序列的质粒b。23、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:1的核苷酸序列如seq id no:3所示。24、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:2的核苷酸序列如seq id no:4所示。25、在某一较佳实施方案中，所述质粒a的骨架为poptivec-topo。26、在某一较佳实施方案中，所述质粒b的骨架为pcdna3.3-topo。27、在某一较佳实施方案中，所述转化体经抗生素g418和mtx筛选获得。28、在某一较佳实施方案中，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体糖蛋白中含有以下n-聚糖(糖基)，其中数值范围代表每种n-聚糖的含量：29、 种类 g0f-gn g0f man5 g1fa g1fb 含量(％) 0.8～0.9 23.6～27.9 1.5～1.8 17.4～19.3 6.4～7.0 种类 g2f g2fsa g2fsb g2fs2a g2fs2b 含量(％) 13.2～15.7 14.4～16.6 1.1～2.0 9.4～11.2 1.4～2.0 30、本领域技术人员可了解每个字母和数字代表的含义，具体命名规则如下：数字(如0、1等)代表单糖个数，g代表半乳糖(galactose)，f代表岩藻糖(fucose)，gn代表n-乙酰葡萄糖(glcnac)，s代表连接方式为1-3连接的唾液酸(nana)，sg代表连接方式为1-6连接方式的唾液酸(ngna)，gal代表α-半乳糖，a和b用于区分连接方式不同的同分异构体。31、所述n-聚糖的生物合成都是在基本的五糖核心上延伸而来。32、本发明第四方面提供一种抗体制剂，其包含：4.5～5.5mg/ml、如本发明第三方面所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，1.8～2.3mg/ml的枸橼酸，5～6.5mg/ml的氯化钠，6.5～8.5mg/ml的甘氨酸以及0.05～0.15mg/ml的聚山梨酯80，所述抗体制剂的ph为5～6。33、在某一较佳实施方案中，所述抗体制剂包含使用0.5～1.5m例如1m的氢氧化钠调整ph为5.5。34、优选地，所述抗体制剂还含有5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，2.101mg/ml的枸橼酸，5.844mg/ml的氯化钠，7.507mg/ml的甘氨酸以及0.100mg/ml的聚山梨酯80。35、更优选地，所述抗体制剂为液体形式或固体形式例如冻干粉形式。36、本发明第五方面提供一种如本发明第三方面所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体或如本发明第四方面所述的抗体制剂在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用。37、本发明第六方面提供如本发明第一方面所述的套装药盒或如本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用。38、根据本发明，在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌为晚期阴茎癌，所述药物为一线治疗药物。39、在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌为经组织学或细胞学确认的，复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌。40、在某一较佳实施方案中，患有该阴茎癌的患者的ecog体力评分0-1分；预计生存时间3个月以上。41、在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌排除既往曾接受过抗egfr单克隆抗体治疗且治疗失败的情况，以及既往接受铂类治疗且失败的情况(含铂类新辅助/辅助治疗结束后6个月内复发的，定义为治疗失败，但超过6个月复发不属于治疗失败)。42、本发明的一线治疗药物指的是患者初次确诊或治愈6个月后复发、转移后接受的首选系统治疗药物，不同于辅助或新辅助治疗，本发明阴茎癌患者在使用本发明的治疗药物时没有手术、放疗等其他抗癌症治疗。给药时，选择本发明的所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体及含其的套装药盒或所述药物组合物施用至患者。43、本发明所述的“份”指的是该物质在体系中的重量份数。44、本发明中，所述的g418为遗传霉素(geneticin)，是一种氨基糖苷类抗生素。45、本发明所述的套装药盒或药物组合物可通过以下给药方式使用：46、制剂的给药方式：47、初始剂量为400mg/m2，维持治疗为250mg/m2，给药频率为每周一次(单周方案)；或者采用初始剂量500mg/m2，维持治疗为500mg/m2，给药频率为每两周一次(双周方案)。制剂的用药量的调整范围可以为60～100％。tip化疗制剂的给药方式：48、表1为tip化疗制剂的给药方式。49、表150、51、tip化疗制剂给药不超过6个周期(21天/周期)，给药顺序如下：52、1)紫杉醇在每周期的d1输注175mg/m2，用药时间不小于3小时。53、2)异环磷酰胺在每周期的d1、d2、d3输注1200mg/m2，用药时间不小于2小时。54、3)顺铂在每周期的d1、d2、d3输注25mg/m2，用药时间不小于2小时。55、其中，tip化疗制剂的剂量可以从70-100％，紫杉醇也可以是多西他赛和白蛋白紫杉醇这两种同类药物，如果是白蛋白紫杉醇，可以是260、220或180mg/m2给药量，临床医生根据病情需要选其一。56、套装药盒或药物组合物的给药方案可以是制剂单周方案或双周方案与tip化疗制剂的任意组合。57、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。58、本发明所用试剂和原料均市售可得。59、本发明的积极进步效果在于：60、本发明的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有同已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合tip化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，相比单独使用该制剂治疗或单独tip化疗，有更高的orr(可达80％以上)和更长的pfs(可达6个月以上)；且该制剂联合tip化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
技术总结
本发明公开了一种含重组抗体制剂和TIP化疗制剂的套装药盒及其应用，所述套装药盒包含药盒A和药盒B，所述药盒A包括含重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体的制剂，所述重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体如本发明正文所述，所述药盒B包括TIP化疗制剂，所述TIP化疗制剂包含紫杉醇类药物、异环磷酰胺以及顺铂。本发明的重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有与已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合TIP化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，且该制剂联合TIP化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。
技术研发人员：王征,荆珍,陈志丹,彭源,贾凤凯,黄应峰
受保护的技术使用者：宝船生物医药科技（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5
背景技术：
：：1、阴茎癌是一种少见的恶性肿瘤，绝大多数为鳞状细胞癌，多发于50-70岁男性。阴茎癌的早期诊断对于治愈至关重要。上皮内和轻度浅表肿瘤无淋巴浸润患者5年存活率为90-100％，但在多发淋巴结或双侧腹股沟淋巴结肿大患者中降至50％。在复发/转移性患者，预后较差，大多数患者在一年内死亡；远处转移性疾病的患者，预后令人沮丧，大多数患者在先前的化疗后六个月内死亡(treatment of visceral,unresectable,or bulky/unresectable regional metastases of penile cancer.urology(supplement 2a),august2010:s58-s65)。2、目前中国肿瘤临床学会(csco)没有阴茎癌的诊疗指南，但可参照美国国立综合癌症网络(nccn，national comprehensive cancer network)阴茎癌指南。阴茎癌的治疗以手术为主，化疗、放疗为辅，个别情况会接受同步放化疗治疗。一般认为没有充足证据证明放疗能够改善晚期阴茎癌患者的生存(adjuvant chemotherapy is associated withimproved overall survival in pelvic node-positive penile cancer after lymphnode dissection:a multiinstitutional study.urol oncol.2015；33(11):e17-496)。而化疗主要是含铂方案，包括tip方案(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)，tpf(紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂)，pf(5-fu、顺铂)。在一线人群中，单纯含铂化疗效果并不理想，客观缓解率(orr)仅为30.8％～38.5％，存在明显未被满足的临床需求。nccn指南在新辅助化疗、辅助化疗及一线系统化疗都推荐tip疗法，证据均源于tip的一个30例单臂的ii期新辅助化疗临床研究的数据，参考见neoadjuvant paclitaxel,ifosfamide,and cisplatin chemotherapy formetastatic penile cancer:a phase ii study.j clin oncol 2010；28:3851-3857中的研究。该研究共入组30例tanyn2-3m0的病人(iii或iv期)，其中23例完成了预计四周期的tip化疗，其他7例因为疾病进展或安全性问题分别接受1-3周期化疗。最终有22例患者按计划接受手术切除。该研究观察到的tip的orr为50％，中位ttp为8.1个月(95％ ci,5.4-50)，os为17.1个月(95％ ci,10.3-60+)。另一方面，历史研究数据表明抗egfr单克隆抗体通常作为一线化疗后进展的二线人群使用，历史研究数据中3项抗egfr单抗在二线或二线以上晚期阴茎癌患者中的orr分别为33.3％、27.3％、23.5％(西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合顺铂治疗的17例患者中，orr仅为23.5％)。由于缺乏大样本的rct研究的支持，晚期阴茎癌的治疗手段有待进一步补充、验证。3、本病早期发现，获得手术根治是阴茎癌患者延长生存的关键。但不幸的是，由于各种原因，阴茎癌初发现多数已为晚期，错过了最佳手术时机。4、基于上述情况，临床上急需肿瘤分期为t4或n3或m1的iv期病人(ajcc第八版)，已经无法获得手术机会的晚期阴茎癌病人，急需一种高效、可耐受的药物治疗方案。技术实现思路1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含重组抗体制剂和tip化疗制剂的套装药盒及其应用，具体提供了一种套装药盒、药物组合物、重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体和抗体制剂以及它们的应用。本发明的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有同已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合tip化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，相比单独使用该制剂治疗或单独tip化疗，有更高的orr(可达80％以上)和更长的pfs(可达6个月以上)；且该制剂联合tip化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。2、本发明第一方面提供一种套装药盒，其包含药盒a和药盒b，所述药盒a包括含重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的制剂，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体为糖蛋白，是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，其重链氨基酸序列如seq id no:1所示、轻链氨基酸序列如seq id no:2所示；3、所述药盒b包括tip化疗制剂，所述tip化疗制剂包含紫杉醇类药物、异环磷酰胺以及顺铂。4、在某一较佳实施方案中，所述转化体包括含有编码seq id no:1的核苷酸序列的质粒a和含有编码seq id no:2的核苷酸序列的质粒b。5、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:1的核苷酸序列如seq id no:3所示。6、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:2的核苷酸序列如seq id no:4所示。7、在某一较佳实施方案中，所述质粒a的骨架为poptivec-topo。8、在某一较佳实施方案中，所述质粒b的骨架为pcdna3.3-topo。9、在某一较佳实施方案中，所述转化体经抗生素g418和mtx筛选获得。10、在某一较佳实施方案中，所述含重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的制剂包括：4.5～5.5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，1.8～2.3mg/ml的枸橼酸，5～6.5mg/ml的氯化钠，6.5～8.5mg/ml的甘氨酸以及0.05～0.15mg/ml的聚山梨酯80，所述制剂的ph为5～6。11、优选地，所述制剂包含使用0.5～1.5m例如1m的氢氧化钠调整ph为5.5。12、更优选地，所述制剂还含有5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，2.101mg/ml的枸橼酸，5.844mg/ml的氯化钠，7.507mg/ml的甘氨酸以及0.100mg/ml的聚山梨酯80。13、在某一较佳实施方案中，所述tip化疗制剂包含140份～210份的紫杉醇类药物、2880份～4300份的异环磷酰胺以及60份～90份的顺铂。14、优选地，所述tip化疗制剂包含155份～190份的紫杉醇类药物、3200份～3900份的异环磷酰胺以及65份～80份的顺铂。15、更优选地，所述tip化疗制剂包含175份的紫杉醇类药物、3600份的异环磷酰胺以及75份的顺铂。16、进一步更优选地，所述紫杉醇类药物为多西他赛或紫杉醇例如白蛋白紫杉醇。17、在某一较佳实施方案中，所述套装药盒还含有药盒c，所述药盒c中含有其他药物优选大分子药物例如抗癌症(肿瘤)抗体或者包含所述抗癌症(肿瘤)抗体的药物组合物，或小分子药物。18、较佳地，所述抗癌症(肿瘤)抗体为抗阴茎癌的抗体。19、本发明第二方面提供一种药物组合物，其包含如本发明第一方面所述套装药盒中所定义的制剂，以及如本发明第一方面所述套装药盒中所定义的tip化疗制剂。20、在某一较佳实施方案中，所述药物组合物中含200～500份的所述制剂，例如250份或400份。21、本发明第三方面提供一种重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，为糖蛋白，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的重链氨基酸序列如seq id no:1所示，轻链氨基酸序列如seqid no:2所示，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体。22、在某一较佳实施方案中，所述转化体包括含有编码seq id no:1的核苷酸序列的质粒a和含有编码seq id no:2的核苷酸序列的质粒b。23、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:1的核苷酸序列如seq id no:3所示。24、在某一较佳实施方案中，编码seq id no:2的核苷酸序列如seq id no:4所示。25、在某一较佳实施方案中，所述质粒a的骨架为poptivec-topo。26、在某一较佳实施方案中，所述质粒b的骨架为pcdna3.3-topo。27、在某一较佳实施方案中，所述转化体经抗生素g418和mtx筛选获得。28、在某一较佳实施方案中，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体糖蛋白中含有以下n-聚糖(糖基)，其中数值范围代表每种n-聚糖的含量：29、 种类 g0f-gn g0f man5 g1fa g1fb 含量(％) 0.8～0.9 23.6～27.9 1.5～1.8 17.4～19.3 6.4～7.0 种类 g2f g2fsa g2fsb g2fs2a g2fs2b 含量(％) 13.2～15.7 14.4～16.6 1.1～2.0 9.4～11.2 1.4～2.0 30、本领域技术人员可了解每个字母和数字代表的含义，具体命名规则如下：数字(如0、1等)代表单糖个数，g代表半乳糖(galactose)，f代表岩藻糖(fucose)，gn代表n-乙酰葡萄糖(glcnac)，s代表连接方式为1-3连接的唾液酸(nana)，sg代表连接方式为1-6连接方式的唾液酸(ngna)，gal代表α-半乳糖，a和b用于区分连接方式不同的同分异构体。31、所述n-聚糖的生物合成都是在基本的五糖核心上延伸而来。32、本发明第四方面提供一种抗体制剂，其包含：4.5～5.5mg/ml、如本发明第三方面所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，1.8～2.3mg/ml的枸橼酸，5～6.5mg/ml的氯化钠，6.5～8.5mg/ml的甘氨酸以及0.05～0.15mg/ml的聚山梨酯80，所述抗体制剂的ph为5～6。33、在某一较佳实施方案中，所述抗体制剂包含使用0.5～1.5m例如1m的氢氧化钠调整ph为5.5。34、优选地，所述抗体制剂还含有5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，2.101mg/ml的枸橼酸，5.844mg/ml的氯化钠，7.507mg/ml的甘氨酸以及0.100mg/ml的聚山梨酯80。35、更优选地，所述抗体制剂为液体形式或固体形式例如冻干粉形式。36、本发明第五方面提供一种如本发明第三方面所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体或如本发明第四方面所述的抗体制剂在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用。37、本发明第六方面提供如本发明第一方面所述的套装药盒或如本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用。38、根据本发明，在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌为晚期阴茎癌，所述药物为一线治疗药物。39、在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌为经组织学或细胞学确认的，复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌。40、在某一较佳实施方案中，患有该阴茎癌的患者的ecog体力评分0-1分；预计生存时间3个月以上。41、在某一较佳实施方案中，所述阴茎癌排除既往曾接受过抗egfr单克隆抗体治疗且治疗失败的情况，以及既往接受铂类治疗且失败的情况(含铂类新辅助/辅助治疗结束后6个月内复发的，定义为治疗失败，但超过6个月复发不属于治疗失败)。42、本发明的一线治疗药物指的是患者初次确诊或治愈6个月后复发、转移后接受的首选系统治疗药物，不同于辅助或新辅助治疗，本发明阴茎癌患者在使用本发明的治疗药物时没有手术、放疗等其他抗癌症治疗。给药时，选择本发明的所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体及含其的套装药盒或所述药物组合物施用至患者。43、本发明所述的“份”指的是该物质在体系中的重量份数。44、本发明中，所述的g418为遗传霉素(geneticin)，是一种氨基糖苷类抗生素。45、本发明所述的套装药盒或药物组合物可通过以下给药方式使用：46、制剂的给药方式：47、初始剂量为400mg/m2，维持治疗为250mg/m2，给药频率为每周一次(单周方案)；或者采用初始剂量500mg/m2，维持治疗为500mg/m2，给药频率为每两周一次(双周方案)。制剂的用药量的调整范围可以为60～100％。tip化疗制剂的给药方式：48、表1为tip化疗制剂的给药方式。49、表150、51、tip化疗制剂给药不超过6个周期(21天/周期)，给药顺序如下：52、1)紫杉醇在每周期的d1输注175mg/m2，用药时间不小于3小时。53、2)异环磷酰胺在每周期的d1、d2、d3输注1200mg/m2，用药时间不小于2小时。54、3)顺铂在每周期的d1、d2、d3输注25mg/m2，用药时间不小于2小时。55、其中，tip化疗制剂的剂量可以从70-100％，紫杉醇也可以是多西他赛和白蛋白紫杉醇这两种同类药物，如果是白蛋白紫杉醇，可以是260、220或180mg/m2给药量，临床医生根据病情需要选其一。56、套装药盒或药物组合物的给药方案可以是制剂单周方案或双周方案与tip化疗制剂的任意组合。57、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。58、本发明所用试剂和原料均市售可得。59、本发明的积极进步效果在于：60、本发明的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有同已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合tip化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，相比单独使用该制剂治疗或单独tip化疗，有更高的orr(可达80％以上)和更长的pfs(可达6个月以上)；且该制剂联合tip化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种套装药盒，其包含药盒a和药盒b，其特征在于，所述药盒a包括含重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的制剂，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体为糖蛋白，是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，其重链氨基酸序列如seq id no:1所示、轻链氨基酸序列如seq id no:2所示；
2.如权利要求1所述的套装药盒，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的套装药盒，其特征在于，所述tip化疗制剂包含140份～210份的紫杉醇类药物、2880份～4300份的异环磷酰胺以及60份～90份的顺铂；
4.如权利要求1～3任一项所述的套装药盒，其特征在于，所述套装药盒还含有药盒c，所述药盒c中含有其他药物优选大分子药物例如抗癌症抗体或者包含所述抗癌症抗体的药物组合物，或小分子药物。
5.一种药物组合物，其包含如权利要求1或2所述套装药盒中所定义的制剂，以及如权利要求1～3任一项所述套装药盒中所定义的tip化疗制剂；较佳地，所述药物组合物中含200～500份的所述制剂。
6.一种重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，为糖蛋白，其特征在于，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体的重链氨基酸序列如seq id no:1所示，轻链氨基酸序列如seq id no:2所示，所述重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体是由cho dg44细胞作为宿主细胞的转化体表达产生的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体；
7.一种抗体制剂，其包含：4.5～5.5mg/ml、如权利要求6所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，1.8～2.3mg/ml的枸橼酸，5～6.5mg/ml的氯化钠，6.5～8.5mg/ml的甘氨酸以及0.05～0.15mg/ml的聚山梨酯80，所述抗体制剂的ph为5～6。
8.如权利要求7所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体制剂包含使用0.5～1.5m例如1m的氢氧化钠调整ph为5.5，和/或，所述抗体制剂还含有5mg/ml的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体，2.101mg/ml的枸橼酸，5.844mg/ml的氯化钠，7.507mg/ml的甘氨酸以及0.100mg/ml的聚山梨酯80；
9.如权利要求6所述的重组抗egfr人鼠嵌合单克隆抗体或如权利要求7或8所述的抗体制剂在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用；较佳地，所述阴茎癌为晚期阴茎癌，所述药物为一线治疗药物。
10.如权利要求1～4任一项所述的套装药盒或如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防阴茎癌的药物中的应用；较佳地，所述阴茎癌为晚期阴茎癌，所述药物为一线治疗药物。
技术总结
本发明公开了一种含重组抗体制剂和TIP化疗制剂的套装药盒及其应用，所述套装药盒包含药盒A和药盒B，所述药盒A包括含重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体的制剂，所述重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体如本发明正文所述，所述药盒B包括TIP化疗制剂，所述TIP化疗制剂包含紫杉醇类药物、异环磷酰胺以及顺铂。本发明的重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体具有较低的过敏反应与免疫原性，同时保证了含其的制剂在体内具有与已知经典单抗类似的药代动力学特征及药效；使用该制剂联合TIP化疗制剂治疗晚期阴茎癌取得了良好的治疗效果，且该制剂联合TIP化疗尤其对一线人群、复发或转移且不适合根治性切除术的晚期阴茎癌人群具有良好疗效。
技术研发人员：王征,荆珍,陈志丹,彭源,贾凤凯,黄应峰
受保护的技术使用者：宝船生物医药科技（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5
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