一种多取代苯基炔丙胺化合物的制备方法

本发明涉及一种炔丙胺骨架的衍生物，具体涉及多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法。。

背景技术：

1、芳基炔丙胺是一类重要的天然活性有机化合物骨架，也是一种重要的化工原料和有机合成药物中间体。例如，在材料科学领域，炔丙胺骨架是药物和染料方面重要合成中间体；在天然活性产物领域，多种天然活性产物都含有炔丙胺骨架，一些复杂的天然产物从简单的炔丙胺出发，合成具有天然活性的目标产物。

2、此外，人们基于炔丙胺骨架在天然活性分子中的应用以及此类天然产物在药物及材料等方面的应用，人为合成了一系列含有炔丙胺骨架的药物分子。例如propyzamide d3是一种含有炔丙胺结构的药物分子，但是合成含有炔丙胺骨架的药物分子方法比较复杂，产率较低，因此发明一种高效合成多取代的芳基炔丙胺类化合物方法势在必行。

3、通过我们查阅文献，目前有效合成炔丙胺类化合物的途径有很多，但是大多都具有一定的缺陷，诸如底物范围局限性，反应条件苛刻，以及产物选择性较弱等问题。基于此点，本发明旨在开发一种有效的方法合成含有该结构特征的化合物，该化合物将具有优秀的可转化能力，并拥有十分广阔的应用前景。

4、基于此点，本发明旨在通过发展一种以过渡金属铜催化形成炔丙基铜中间体，并将炔丙基铜中间体被亲电试剂捕捉这一策略应用于卡宾偕双官能团化，构建一系列多取代苯基炔丙胺系列化合物。本发明方法对于各类基团如卤素(氟、氯、溴、碘)，甲基、酯基、杂环等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在炔丙胺上引入更多的官能团，同时还可构建其他一些新型结构的化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，该方法化学选择性高，底物适用性广，操作简便。

2、本发明是采用对甲基苯甲醛衍生的腙、苯乙炔和 o-苯甲酰羟胺作为反应底物，在过渡金属催化剂的催化作用下，在一定温度下反应一段时间得到产物多取代苯基炔丙胺系列化合物。反应通式如下：

3、

4、其中r为各种取代基，r1和r2为各种烷基和芳基取代基。

5、其中，所述的有机溶剂为二氯乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙腈、n.n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或甲苯，其二氯乙烷最佳。所述的铜催化剂为cucl2、cui、cu(oac)2、cuso4、cubr、cuscn和cu(otf)2，其中以cui最佳。其中，所述的碱为一dbu、net3、naoac、lioac和bnnme2，其中以bnnme2最佳。

6、反应的温度采用80 ℃，反应时间为6小时。

7、反应以氩气保护作为反应环境。

8、在上述方法制备多取代苯基炔丙胺系列化合物的方法中，底物的r1和r2基团对各种取代基都有很好的兼容性，无论是环状的烷基胺基、非环的二烷基胺和烷基苄胺都能有很好的产率；通过 o-苯甲酰羟胺来捕捉炔丙基铜中间体，实现卡宾的偕双官能团化，从而构建 c(sp)-c(sp3 ) 键和 c(sp3 )-n 键得到取代苯基炔丙胺系列化合物。

9、本发明的有益效果是：当 o-苯甲酰羟胺为环状或者非环的二烷基胺时，可以得到不同的炔丙胺化合物；反应的化学选择性高，底物适用性广，操作简便，产物收率高；80℃下，反应时间为6小时，足以达到克级水平；由于产物对于各种官能团都具有良好的兼容性，因此能够有目的地有效地合成各种含有芳基炔丙胺化合物的活性中间体分子，所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，构建其他一些新型的含炔丙胺结构的化合物，具有潜在的生物或药物活性，在生物医药、农药和材料科学等领域具有非常好的应用前景。

10、实施方式

11、下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

12、实施例一

13、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4a，产率为83%。以下是产物4a的核磁共振实验数据：

14、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 7.54-747 (m, 4h), 7.32 (t, j = 2.8 hz, 3h),7.17 (d, j = 8.0 hz, 2h), 4.74 (s, 1h), 3.77- 3.67 (m, 4h), 2.67 – 2.57 (m,4h), 2.36 (s, 3h).

15、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 137.6, 134.9, 131.9, 129.1, 128.6, 128.4,128.3, 123.0, 88.3, 85.5, 67.3, 62.0, 49.9, 21.3.

16、实施例二

17、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（噻吩-2-基亚甲基）苯磺酰肼(53.4 mg, 0.20mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4b，产率为71%。以下是产物4b的核磁共振实验数据：

18、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.55-7.47 (m, 2h), 7.38-7.31 (m, 3h), 7.29(dd, j1 = 4.8 hz, j2 = 0.8 hz, 1h), 7.25-7.22 (m, 1h), 6.97 (dd, j1 = 5.2 hz,j2 = 3.6 hz, 1h), 4.99 (s, 1h), 3.82-3.69 (m, 4h), 2.77-2.61 (m, 4h).

19、 13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 142.9, 132.0 128.6, 128.5, 126.5, 126.4,125.9, 122.8, 87.7, 84.4, 67.2, 57.9, 49.8.

20、实施例三

21、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、4-丙基苯乙炔(57.4 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0mg, 0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4c，产率为73%。以下是产物4c的核磁共振实验数据：

22、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 7.50 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.42 (d, j = 8.0hz, 2h), 7.16 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.13 (d, j = 8.0 hz, 2h), 4.73 (s, 1h),3.77-3.65 (m, 4h), 2.66-2.54 (m, 6h), 2.35 (s, 3h), 1.69-1.57 (m, 2h), 0.93(t, j = 7.3 hz, 3h).

23、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 143.2, 137.5, 135.0, 131.8, 129.0, 128.65,128.57, 120.3, 88.5, 84.7, 67.3, 61.9, 49.9, 38.0, 24.5, 21.2, 13.9.

24、实施例四

25、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、4-氟苯乙炔(48.0 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4d，产率为66%。以下是产物4d的核磁共振实验数据：

26、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.51-7.45 (m, 4h), 7.17 (d, j = 8.0 hz,2h), 7.05-6.98 (m, 2h), 4.72 (s, 1h), 3.77-3.67 (m, 4h), 2.66-2.56 (m, 4h),2.35 (s, 3h).

27、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 162.6 (d, j = 250.3 hz), 137.7, 134.8,133.8 (d, j = 8.4 hz), 129.1, 128.6, 119.2 (d, j = 3.5 hz), 115.7 (d, j =22.1 hz), 87.24, 85.19, 67.27, 61.88, 50.01, 21.24.

28、实施例五

29、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、3-噻吩乙炔(43.2 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4e，产率为73%。以下是产物4e的核磁共振实验数据：

30、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.52-7.45 (m, 3h), 7.27 (dd, j1 = 4.8 hz, j2= 3.2 hz, 1h), 7.20-7.13 (m, 3h), 4.71 (s, 1h), 3.77-3.66 (m, 4h), 2.66-2.55(m, 4h), 2.35 (s, 3h).

31、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 137.6, 134.8, 130.1, 129.0, 128.7, 128.6,125.4, 122.1, 85.0, 83.3, 67.3, 62.0, 50.0, 21.2.

32、实施例六

33、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（66.9 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4f，产率为71%。以下是产物4f的核磁共振实验数据：

34、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 7.54-7.47 (m, 4h), 7.36-7.30 (m, 3h), 7.17(d, j = 8.0 hz, 2h), 4.77 (s, 1h), 2.92-2.84 (m, 4h), 2.76-2.62 (m, 4h), 2.35(s, 3h).

35、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 137.5, 135.0, 131.9, 129.0, 128.5, 128.4,128.3, 123.2, 88.4, 85.3, 62.6, 51.8, 28.5, 21.2.

36、实施例七

37、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（83.1 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4g，产率为75%。以下是产物4g的核磁共振实验数据：

38、1h nmr (400 mhz, cdcl43):δ 7.54-7.46 (m, 4h), 7.35-7.29 (m, 3h), 7.16(d, j = 7.6 hz, 2h), 4.79 (s, 1h), 4.11 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.97 (d, j =15.2 hz, 1h), 2.69 (d, j = 11.6 hz, 1h), 2.54 (td, j1 = 11.2 hz, j2 = 2.8 hz,1h), 2.35 (s, 3h), 2.31-2.18 (m, 2h), 2.00-1.80 (m, 3h), 1.72-1.60 (m, 1h),1.23 (t, j = 7.2 hz, 3h).

39、13c nmr (101 mhz, cdcl3): δ 175.4, 137.3, 135.4, 131.9, 128.9, 128.40,128.39, 128.2, 123.3, 88.0, 85.8, 61.7, 60.3, 51.7, 46.8, 41.4, 28.8, 28.4,21.2, 14.3.

40、实施例八

41、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（85.2 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4h，产率为74%。以下是产物4h的核磁共振实验数据：

42、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 8.28 (d, j = 4.4 hz, 2h), 7.55 (d, j = 8.0hz, 2h), 7.51-7.44 (m, 2h), 7.33-7.26 (m, 3h), 7.19 (d, j = 8.0 hz, 2h), 6.44(t, j = 4.8 hz, 1h), 4.86 (s, 1h), 3.90-3.79 (m, 4h), 2.74-2.65 (m, 4h), 2.36(s, 3h).

43、13c nmr (101 mhz, cdcl3): δ 161.7, 157.8, 137.5, 135.0, 131.9, 129.0,128.6, 128.35, 128.26, 123.1, 109.8, 88.3, 85.4, 61.6, 49.4, 43.8, 21.3.

44、实施例九

45、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（78.9 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4i，产率为60%。以下是产物4i的核磁共振实验数据：

46、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.55-7.47 (m, 4h), 7.34-7.28 (m, 3h), 7.17(d, j = 7.6 hz, 2h), 4.80 (s, 1h), 3.93 (s, 4h), 2.76-2.60 (m, 4h), 2.35 (s,3h), 1.85-1.68 (m, 4h).

47、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 137.4, 135.7, 132.0, 129.0, 128.4, 128.3,128.2, 123.4, 107.4, 87.8, 86.1, 64.3, 61.3, 47.7, 35.2, 21.3.

48、实施例十

49、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（57.9 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4j，产率为54%。以下是产物4j的核磁共振实验数据：

50、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.55 (d, j = 8.0 hz, 2h), 7.52-7.48 (m,2h), 7.35-7.29 (m, 3h), 7.16 (d, j = 8.0 hz, 2h), 5.01 (s, 1h), 2.68-2.49 (m,4h), 2.35 (s, 3h), 1.07 (t, j = 7.2 hz, 6h).

51、13c nmr (101 mhz, cdcl3): δ 137.0, 131.9, 128.9, 128.4, 128.1, 123.6,87.4, 86.5, 56.8, 44.6, 21.2, 13.7.

52、实施例十一

53、在氩气氛围下，将4-甲基-n'-（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（72.3 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg,0.60 mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4k，产率为58%。以下是产物4k的核磁共振实验数据：

54、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 7.60-7.53 (m, 4h), 7.41 (d, j = 7.2 hz,2h), 7.37-7.30 (m, 5h), 7.27-7.22 (m, 1h), 7.17 (d, j = 8.0 hz, 2h), 4.89 (s,1h), 3.71 (d, j =12.8, 1h), 3.62 (d, j =13.2, 1h), 2.35 (s, 3h), 2.24 (s,3h).

55、13c nmr (101 mhz, cdcl3): δ 139.5, 137.3, 136.2, 132.0, 129.1, 129.0,128.5, 128.42, 128.39, 128.3, 127.2, 123.5, 88.6, 85.1, 59.5, 58.9, 38.1,21.3.

56、实施例十二

57、在氩气氛围下，将复杂的（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(90.2 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv..）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg, 0.60mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4l，产率为59%。以下是产物4l的核磁共振实验数据：

58、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 7.54-7.47 (m, 2h), 7.39 (d, j = 8.0 hz,1h), 7.35-7.25 (m, 5h), 4.71 (s, 0.49h), 4.70 (s, 0.50h), 3.80-3.68 (m, 4h),3.00-2.88 (m, 2h), 2.71-2.58 (m, 4h), 2.55-2.39 (m, 2h), 2.31 (t, j = 10.4hz, 1h), 2.20-1.92 (m, 4h), 1.69-1.41 (m, 6h), 0.91 (s, 3h).

59、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 221.0, 139.4, 136.5, 135.3, 131.9, 129.26-129.24 (m), 128., 128.3, 126.2, 125.3, 123.2, 88.24, 85.52-85.50 (m), 67.3,61.9, 50.6, 50.0, 48.1, 44.5, 38.2, 36.0, 31.7, 29.6, 26.6, 25.8, 21.7, 14.0.

60、实施例十三

61、在氩气氛围下，将复杂的（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(106.8 mg, 0.20 mmol)、 o-苯甲酰羟胺（62.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv..）和cui(3.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol%)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，反应管抽真空置换氩气三次，在氩气条件下，向反应管内依次加入dce(2.0 ml)、苯乙炔(40.8 mg, 0.40 mmol, 2 equiv.)和bnnme2(81.0 mg, 0.60mmol, 3.0 equiv.)，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4m，产率为42%。以下是产物4m的核磁共振实验数据：

62、1h nmr (400 mhz, cdcl3): δ 7.79 (d, j = 8.4 hz, 2h), 7.72 (d, j = 8.4hz, 2h), 7.56-7.50 (m, 2h), 7.38-7.31 (m, 3h), 6.96 (d, j = 2.4 hz, 1h), 6.92(d, j = 9.2 hz, 1h), 6.66 (dd, j1 = 9.2 hz, j2 = 2.8 hz, 1h), 4.90 (s, 1h),3.84 (s, 3h), 3.81-3.72 (m, 4h), 3.70 (s, 3h), 3.68 (s, 2h), 2.73-2.58 (m,4h), 2.37 (s, 3h).

63、13c nmr (101 mhz, cdcl3):δ 171.5, 169.3, 156.1, 143.2, 136.1, 135.2,132.0, 131.1, 130.7, 129.8, 129.0, 128.7, 128.5, 122.7, 115.2, 112.4, 111.7,101.3, 89.5, 84.0, 67.2, 61.8, 55.8, 52.3, 49.9, 30.3, 13.5

64、实施例十四4n

65、将对甲基（4-甲基亚苄基）苯磺酰肼(57.6 mg, 0.20 mmol)、苯乙炔(40.8 mg,0.40 mmol, 2 equiv.)、 o-苯甲酰羟胺（118.8 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.）、cui(3.8 mg,0.02 mmol, 10 mol%)、bnnme2(81.0 mg, 0.60 mmol, 3.0 equiv.)和dce(2.0 ml)加入烘箱干燥的25 ml耐压管中，耐压管充入ar并立即密封，反应体系在80 ℃下搅拌6 h，并通过tlc监测反应过程。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需产物4n，产率为60%。以下是产物4n的核磁共振实验数据：

66、1h nmr (400 mhz, cdcl3):δ 8.37 (dd, j1= 12.0 hz, j2= 4.8 hz, 1h),7.52-7.45 (m, 4h), 7.39 (t, j = 6.4 hz, 1h), 7.34-7.28 (m, 3h), 7.16-7.02 (m,6h), 4.79 (s, 1h), 3.45-3.30 (m, 2h), 2.89-2.67 (m, 4h), 2.57-2.29 (m, 9h).

67、13c nmr (101 mhz, cdcl3): δ 157.81-157.79 (m), 146.70-146.68 (m),139.60-139.56 (m), 139.3, 137.94-137.93 (m), 137.3, 137.28-137.25 (m), 135.4,133.50-133.47 (m), 132.7, 132.66-132.64 (m), 131.9, 131.0, 129.04-129.02 (m),128.9, 128.44-128.43 (m), 128.4, 128.2, 126.07-126.03 (m), 123.3, 122.12-122.11 (m), 87.8, 86.07-86.05 (m), 61.52-61.50 (m), 52.88-52.81 (m), 49.48-49.39 (m), 31.9, 31.5, 31.45-31.23 (m), 31.21-30.95 (m), 21.2.

技术特征：

1.一种多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，采用结构如式ⅰ的腙、结构如式ⅱ的端炔和结构如式ⅱi的o-苯甲酰羟胺作为反应底物，在过渡金属催化剂催化作用，一定温度条件和惰性气体保护下，反应一段时间得到结构如式iv的产物多取代苯基炔丙胺系列化合物；

2.根据权利要求1所述的如结构式ⅰ的腙，其特征在于：所述的取代r3基团包括但不限于甲基、甲氧基、卤素、酯、酰胺、稠芳环和杂芳环等基团。

3.根据权利要求1所述的如结构ⅱ的底物端炔，其特征在于：所述的r4基团包括但不限于苯基对位、间位和邻位上连有不同的吸电子基团和给电子基团以及杂芳环的端炔。

4.根据权利要求1所述的如结构iii的底物o-苯甲酰羟胺，其特征在于：所述的r1基团和r2包括但不限于环状的烷基胺基、非环的二烷基胺和烷基苄胺等基团。

5.根据权利要求1所述的多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂包括但不限于二氯乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙腈、n.n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲苯等。

6.根据权利要求1所述的多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，其特征在于：所述的温度为40℃-100℃，所述的时间为4h – 12h，所述的保护气体包括但不限于n2和ar等。

7.根据权利要求1所述的多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，其特征在于：所述的铜催化剂为包括但不限于cucl2、cui、cu(oac)2、cuso4、cubr、cuscn和cu(otf)2等。

8.根据权利要求1所述的多取代苯基炔丙胺系列化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱包括但不限于dbu、net3、naoac、lioac和bnnme2等。

技术总结
本发明涉及一种多取代苯基炔丙胺化合物的制备方法，属于有机合成领域。该方法采用对甲基苯甲醛衍生的腙、端炔和O‑苯甲酰羟胺作为反应底物，在过渡金属催化剂催化作用下，利用加热及惰性气体保护的条件发生反应，得到过渡金属催化炔基化和胺基化反应的产物，即制得多取代苯基炔丙胺类一系列的化合物。本反应实现了C(sp)‑C(sp3)键和C(sp3)‑N键的同时构建；对大多数官能团具有兼容性，显示了广泛的底物范围；探究了底物和配体上取代基的位阻对反应的影响。在铜催化剂催化作用下，通过O‑苯甲酰羟胺来捕捉炔丙基铜中间体，实现卡宾的偕双官能团化，从而构建C(sp)‑C(sp3)键和C(sp3)‑N键，制得多取代苯基炔丙胺类一系列的化合物。

技术研发人员：米一曼,黄学良
受保护的技术使用者：湖南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5