一种维格列汀的合成制备方法与流程

本发明涉及生物医药合成相关，尤其涉及一种维格列汀的合成制备方法。

背景技术：

1、维格列汀(vildagliptin)，化学名称(s)-1-[[3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，结构式如下方(式ⅰ)所示。是诺华公司开发的新型口服降血糖药物，2008年获得欧洲药监局的批准上市。维格列汀是属于ⅳ型二肽基肽酶(dpp-ⅳ)抑制剂类口服降血糖药物，其作用机制是通过与dpp-ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖样肽ⅰ(glp-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。

2、

3、如公开号为wo0034241的专利报道了维格列汀的合成方法，以l-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾和四氢呋喃体系下氯乙酰化，然后以三氟乙酸酐为脱水剂，将酰胺基团脱水成腈基。(s)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在碳酸钾和二氯甲烷体系中，制备维格列汀。上述的方法会导致较多的副产物，使得主产物的纯度较低。

4、有鉴于上述的缺陷，本设计人积极加以研究创新，以期创设一种维格列汀的合成制备方法，使其更具有产业上的利用价值。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种维格列汀的合成制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种维格列汀的合成制备方法，合成制备方法依次包括以下步骤：

4、步骤1、(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备：

5、步骤11、将l-脯氨酰胺、有机溶剂一和二碳酸二叔丁酯混合反应，水洗后蒸馏得到n-boc-l-脯氨酸酰胺；

6、步骤12、在上述得到的n-boc-l-脯氨酸酰胺中加入n，n-二甲基甲酰胺至溶清，过滤固体，蒸除溶剂，加二氯甲烷至溶解，再用水洗涤有机相，洗涤干燥后，加入对甲基苯磺酸，回流1～2h，蒸馏除去溶剂，加入乙腈，降温0-3℃，过滤，得到(s)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐；

7、步骤13、将上述得到的(s)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐溶解在二氯甲烷和三乙胺中，加入氯乙酰氯进行反应，通过10％碳酸氢钠水溶液和纯化水的洗涤后，除去溶剂，使用正己烷结晶，即可得到(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；

8、步骤2、3-氨基-1-金刚烷醇与(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈反应制备维格列汀：

9、步骤21、在反应瓶中加入有机溶剂二和有机碱，再加入3-氨基-1-金刚烷醇与(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈，加热至40～55℃，反应10～12h，得到反应液；

10、步骤22、将上述步骤21中得到的反应液进行减压蒸馏处理，并降温至30～45℃，加入有机溶剂三和吸附剂，搅拌1～2h；

11、步骤23、经过上述步骤22的搅拌后静置分层，通过有机溶剂三洗涤滤渣后得到有机相提取液；

12、步骤24、在上述步骤23获得的有机相提取液中加入干燥剂进行干燥处理，过滤并减压浓缩后得到浓缩液；

13、步骤23、在上述步骤24获得的浓缩液中加入有机溶剂三，升温至完全溶解，再冷却至0～3℃析晶，过滤，真空干燥，得到维格列汀。

14、作为本发明的进一步改进，有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种以上的组合；有机溶剂二为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和丙酮中一种或者多种以上的组合；有机溶剂三为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和丁酮中一种或者多种以上的组合。

15、作为本发明的进一步改进，步骤11中还加入催化剂一，催化剂一为丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中一种或者多种以上的组合；步骤21中还加入催化剂二，催化剂二为碘化钾。

16、作为本发明的进一步改进，对甲基苯磺酸与l-脯氨酰胺两者的摩尔量之比为1.0～1.2：1。

17、作为本发明的进一步改进，氯乙酰氯与(s)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐两者的摩尔量之比为1.0～1.2：1。

18、作为本发明的进一步改进，3-氨基-1-金刚烷醇与(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈两者的摩尔比为1.0～2.0：0.5～1.2。

19、作为本发明的进一步改进，吸附剂为碱性氧化铝、硅胶中一种或者多种以上的组合。

20、作为本发明的进一步改进，干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、五氧化二磷、无水碳酸钾中一种或者多种以上的组合。

21、作为本发明的进一步改进，真空干燥的条件为：在40～50℃下真空干燥5～8h。

22、借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

23、本发明从各步反应的源头上减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，所选原料成本低，收率和纯度较高；

24、本发明整体工艺反应条件温和，过程物料稳定，适于工业化生产的需求。

25、上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。

技术特征：

1.一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述合成制备方法依次包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种以上的组合；所述有机溶剂二为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和丙酮中一种或者多种以上的组合；所述有机溶剂三为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和丁酮中一种或者多种以上的组合。

3.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述步骤11中还加入催化剂一，所述催化剂一为丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中一种或者多种以上的组合；所述步骤21中还加入催化剂二，所述催化剂二为碘化钾。

4.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述对甲基苯磺酸与l-脯氨酰胺两者的摩尔量之比为1.0～1.2：1。

5.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述氯乙酰氯与(s)-吡咯烷-2-甲腈对甲苯磺酸盐两者的摩尔量之比为1.0～1.2：1。

6.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述3-氨基-1-金刚烷醇与(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈两者的摩尔比为1.0～2.0：0.5～1.2。

7.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述吸附剂为碱性氧化铝、硅胶中一种或者多种以上的组合。

8.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、五氧化二磷、无水碳酸钾中一种或者多种以上的组合。

9.如权利要求1所述的一种维格列汀的合成制备方法，其特征在于，所述真空干燥的条件为：在40～50℃下真空干燥5～8h。

技术总结
本发明涉及一种维格列汀的合成制备方法，合成制备方法依次包括以下步骤：步骤1、(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的制备；步骤2、3‑氨基‑1‑金刚烷醇与(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈反应制备维格列汀。本发明从各步反应的源头上减少了杂质的产生，避免了后续结晶过程处理杂质导致产品收率损失，所选原料成本低，收率和纯度较高。

技术研发人员：周军
受保护的技术使用者：苏州翔实医药发展有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5