杂芳族巨环醚化合物的固体形式、药物组合物和制备的制作方法

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶(rtk)为细胞表面酶，其可接收外部信号，诸如是否生长和分裂，并且通过激酶活性在细胞内传递那些信号。许多rtk为原癌基因；异常rtk活性可驱动细胞存活、生长和增殖，从而导致癌症和相关病症。此异常激酶活性可由突变引起，诸如激酶结构域中的活化突变、导致含有完整激酶结构域的融合蛋白的基因重排、扩增和其他方式。rtk原癌基因包括ros1、间变性淋巴瘤激酶(alk)、ntrk1(编码trka)、ntrk2(编码trkb)和ntrk3(编码trkc)。

2、ros1为一种rtk原癌基因，在非小细胞肺癌(nsclc)、神经胶质母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤(imt)、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结肠直肠癌、血管肉瘤和斯皮茨痣样黑色素瘤(spitzoid melanoma)中已检测到ros1重排。致癌ros1基因融合物含有与各种伴侣基因的5’区融合的ros1的激酶结构域(3’区)。在nsclc中观察到的ros1融合伴侣基因的实例包括slc34a2、cd74、tpm3、sdc4、ezr、lrig3、kdelr2、cep72、cltl、ctnnd2、gopc、gprc6a、lima1、lrig3、msn、myo5c、oprm1、slc6a17(推定)、slmap、srsf6、tfg、tmem106b、tpd52l1、zcchc8和ccdc6。其他融合伴侣包括caprin1、cep85l、chchd3、clip1(推定)、eef1g、kif21a(推定)、klc1、sart3、st13(推定)、trim24(推定)、erc1、fip1l1、hlaa、kiaa1598、myo5a、ppfibp1、pwwp2a、fn1、ywhae、ccdc30、ncor2、nfkb2、apob、plg、rbp4和golgb1。

3、alk为一种rtk原癌基因，在包括nsclc、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、imt、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、食道鳞状细胞癌(escc)、肾髓质癌、肾细胞癌、乳腺癌、结肠癌、浆液性卵巢癌、乳头状甲状腺癌和斯皮茨痣样肿瘤在内的许多癌症中已检测到alk重排，并且在神经母细胞瘤中已检测到alk活化突变。致癌alk基因融合物含有与超过20个不同伴侣基因的5’区融合的alk激酶结构域(3’区)，所述伴侣基因中最常见的是nsclc中的eml4和alcl中的npm。其他伴侣基因包括tmp1、wdcp、gtf2ird1、tpm3、tpm4、cltc、lmna、prkar1a、ranbp2、tfg、fn1、klc1、vcl、strn、hip1、dctn1、sqstm1、tpr、crim1、ptpn3、fbxo36、atic和kif5b激酶。

4、ntrk1、ntrk2和ntrk3为编码trk家族激酶的rtk原癌基因，其中在许多癌症中以低频率检测到ntrk1、ntrk2和ntrk3染色体重排。然而，对于ros1阳性或alk阳性患者的治疗，trk抑制尤其在中枢神经系统(cns)中已引起不良反应，包括头晕/共济失调/步态障碍、感觉异常、体重增加和认知变化。

5、先前技术中用于治疗致癌ros1和alk的剂具有重大缺陷。这些缺陷可代表以下一者或多者：相关trk抑制、cns活性有限以及针对抗性突变的活性不足。伴有trk抑制的ros1阳性或alk阳性患者的治疗引起不良反应，尤其在cns中，包括头晕/共济失调/步态障碍、感觉异常、体重增加和认知变化。另外，需要野生型ros1激酶结构域和具有获得性抗性突变的ros1的cns渗透剂和trk保留抑制剂，所述获得性抗性突变单独或组合发生，包括g2032r、d2033n、s1986f、s1986y、l2026m、l1951r、e1935g、l1947r、g1971e、e1974k、l1982f、f2004c、f2004v、e2020k、c2060g、f2075v、v2089m、v2098i、g2101a、d2113n、d2113g、l2155s、l2032k和l2086f。同样，需要具有获得性抗性突变的alk的cns渗透剂和trk保留抑制剂。已报导了多种单独或组合发生的alk抗药性突变，包括g1202r、l1196m、g1269a、c1156y、i1171t、i1171n、i1171s、f1174l、f1174s、v1180l、s1206y、e1210k、1151tins、t1151m、f1174c、g1202del、d1203n、s1206y、s1206c、l1152r、l1196q、l1198p、l1198f、r1275q、l1152p、c1156t和f1245v。

6、此外，对于旨在用于人类的原料药的产生，需要适当程序来控制杂质水平并确保产生始终符合其预定规格的api产品。因此，需要一种方法来制备适合人类使用的ros1和alk抑制剂，尤其在商业规模上，即，尤其安全、可扩展、有效、经济可行和/或具有其他所需特性。在其他实体中，本文公开结晶形式和包含此类结晶形式的药物组合物以满足这些需要并提供示例性优势。

技术实现思路

1、本文提供包含式(i)化合物(也称为化合物1)或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的固体形式：

2、

3、在一些实施方案中，所述固体形式为结晶形式。在其他实施方案中，所述固体形式为无定形形式。在一些实施方案中，所述固体形式为式(i)化合物的固体形式。在一些实施方案中，所述固体形式为式(i)化合物的游离碱的固体形式。在一些实施方案中，所述固体形式为式(i)化合物的游离碱的结晶形式。

4、本文还提供制备所述固体形式的方法。在一些实施方案中，本文提供制备式(i)化合物的游离碱的固体形式的方法。

5、本文还提供治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所提供的式(i)化合物的固体形式施用至有需要的受试者。

6、本文还提供药物组合物，其包含式(i)化合物的固体形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含式(i)化合物的游离碱的固体形式。在一些实施方案中，所述药物组合物包含式(i)化合物的药学上可接受的盐的固体形式。

7、本文还提供制备式(ii)化合物：

8、

9、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

10、(步骤2.0)使式(iii)化合物：

11、

12、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐与溴化试剂反应。

13、本文还提供用于制备式(ii)化合物：

14、

15、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

16、(步骤2a.1)使式(xxix)化合物：

17、

18、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐与式(xxx)化合物：

19、

20、或其药学上可接受的盐反应。

21、在一些实施方案中，所述方法进一步包括：

22、(步骤1.0)使式(ii)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐环化，以提供式(i)化合物：

23、

24、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。

25、本文还提供治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文所提供的固体形式。

26、本文还提供药物组合物，其包含化合物1：

27、

28、或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂。

29、本文还提供治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本文所提供的药物组合物。

30、本文还提供式(ii)化合物的盐：

31、

32、本文还提供包含式(ii)化合物的盐的固体形式：

33、

34、3.以引用的方式并入

35、本说明书中所提及的所有公开、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本文中并且其并入程度就如同各个别公开、专利或专利申请特定地且个别地被指示以引用的方式并入一般。

技术特征：

1.一种固体形式，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的固体形式，其为结晶的。

3.如权利要求1或2所述的固体形式，其包含式(i)化合物的游离碱。

4.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0和27.0°2θ(±0.2°)。

5.如权利要求4所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0和27.0°2θ(±0.2°)。

6.如权利要求5所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约11.2、12.4、13.2、14.3、18.9、21.1、21.6、21.8、22.5、22.7、23.0和27.0°2θ(±0.2°)。

7.如权利要求4所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约12.4、18.9和21.1°2θ(±0.2°)处的峰。

8.如权利要求7所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约13.2和22.5°2θ(±0.2°)处的峰。

9.如权利要求8所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约11.2和22.7°2θ(±0.2°)处的峰。

10.如权利要求4所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图4中描绘的xrpd图谱相匹配。

11.如权利要求4至10中任一项所述的固体形式，其表现出如通过dsc所表征的吸热事件，其中起始温度为约260℃(±2°)和/或峰值温度为约261℃(±2°)。

12.如权利要求4至11中任一项所述的固体形式，其当经历从约0至约90％相对湿度的相对湿度增加时，表现出约0.3％的重量增加。

13.如权利要求4至12中任一项所述的固体形式，其具有近似晶胞尺寸：α＝90°，β＝90°，并且γ＝90°。

14.如权利要求4至13中任一项所述的固体形式，其为无水的。

15.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6和22.5°2θ(±0.2°)。

16.如权利要求15所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6和22.5°2θ(±0.2°)。

17.如权利要求16所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.0、8.9、9.2、11.1、12.2、12.8、17.1、18.1、18.5、20.6和22.5°2θ(±0.2°)。

18.如权利要求15所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.0、18.5和20.6°2θ(±0.2°)处的峰。

19.如权利要求18所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约12.8和17.1°2θ(±0.2°)处的峰。

20.如权利要求19所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约9.2和22.5°2θ(±0.2°)处的峰。

21.如权利要求15所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图1a中描绘的xrpd图谱相匹配。

22.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2和20.6°2θ(±0.2°)。

23.如权利要求22所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2和20.6°2θ(±0.2°)。

24.如权利要求23所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约9.0、9.4、10.4、12.8、15.3、16.4、16.6、18.2和20.6°2θ(±0.2°)。

25.如权利要求22所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约9.4、12.8和15.3°2θ(±0.2°)处的峰。

26.如权利要求25所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约16.6和20.6°2θ(±0.2°)处的峰。

27.如权利要求26所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约9.0和16.4°2θ(±0.2°)处的峰。

28.如权利要求27所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.4°2θ(±0.2°)处的峰。

29.如权利要求22所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图8中描绘的xrpd图谱相匹配。

30.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5和21.5°2θ(±0.2°)。

31.如权利要求30所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5和21.5°2θ(±0.2°)。

32.如权利要求31所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.1、9.2、11.0、12.2、12.7、17.2、18.2、20.5和21.5°2θ(±0.2°)。

33.如权利要求30所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.1、17.2和18.2°2θ(±0.2°)处的峰。

34.如权利要求33所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约12.7和20.5°2θ(±0.2°)处的峰。

35.如权利要求34所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约12.2和21.5°2θ(±0.2°)处的峰。

36.如权利要求30所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图10中描绘的xrpd图谱相匹配。

37.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2和22.8°2θ(±0.2°)。

38.如权利要求37所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2和22.8°2θ(±0.2°)。

39.如权利要求38所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.8、7.0、10.0、17.2、18.9、19.4、21.1、22.2和22.8°2θ(±0.2°)。

40.如权利要求37所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.8、10.0和18.9°2θ(±0.2°)处的峰。

41.如权利要求40所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约19.4和22.8°2θ(±0.2°)处的峰。

42.如权利要求41所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约7.0和22.2°2θ(±0.2°)处的峰。

43.如权利要求37所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图12a中描绘的xrpd图谱相匹配。

44.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约(例如，±0.2°)5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4和24.1°2θ(±0.2°)。

45.如权利要求44所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4和24.1°2θ(±0.2°)。

46.如权利要求45所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.8、6.0、10.0、18.1、20.1、22.4和24.1°2θ(±0.2°)。

47.如权利要求44所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.8、10.0和18.1°2θ(±0.2°)处的峰。

48.如权利要求47所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约6.0和22.4°2θ(±0.2°)处的峰。

49.如权利要求48所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约20.1和24.1°2θ(±0.2°)处的峰。

50.如权利要求48所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约11.5和12.0°2θ(±0.2°)处的峰。

51.如权利要求44所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图16中描绘的xrpd图谱相匹配。

52.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2和23.4°2θ(±0.2°)。

53.如权利要求52所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2和23.4°2θ(±0.2°)。

54.如权利要求53所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.9、9.1、10.6、12.0、16.7、17.8、19.6、21.2和23.4°2θ(±0.2°)。

55.如权利要求52所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.9、9.1和19.6°2θ(±0.2°)处的峰。

56.如权利要求55所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约12.0和23.4°2θ(±0.2°)处的峰。

57.如权利要求56所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.6和21.2°2θ(±0.2°)处的峰。

58.如权利要求52所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图17中描绘的xrpd图谱相匹配。

59.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7和21.5°2θ(±0.2°)。

60.如权利要求59所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7和21.5°2θ(±0.2°)。

61.如权利要求60所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.0、9.2、10.8、11.9、12.1、17.0、18.0、19.7和21.5°2θ(±0.2°)。

62.如权利要求59所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.0、17.0和19.7°2θ(±0.2°)处的峰。

63.如权利要求62所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约9.2和21.5°2θ(±0.2°)处的峰。

64.如权利要求63所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.8和18.0°2θ(±0.2°)处的峰。

65.如权利要求59所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图19中描绘的xrpd图谱相匹配。

66.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4和23.3°2θ(±0.2°)。

67.如权利要求66所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4和23.3°2θ(±0.2°)。

68.如权利要求67所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.9、10.5、11.9、12.0、17.2、17.7、19.4、19.6、21.4和23.3°2θ(±0.2°)。

69.如权利要求66所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.9、17.2和19.4°2θ(±0.2°)处的峰。

70.如权利要求69所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约17.7和19.6°2θ(±0.2°)处的峰。

71.如权利要求70所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约11.9和23.3°2θ(±0.2°)处的峰。

72.如权利要求66所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图21中描绘的xrpd图谱相匹配。

73.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3和21.1°2θ(±0.2°)。

74.如权利要求73所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3和21.1°2θ(±0.2°)。

75.如权利要求74所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.9、8.4、8.6、10.6、11.2、12.9、16.1、19.3和21.1°2θ(±0.2°)。

76.如权利要求73所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.9、8.4和8.6°2θ(±0.2°)处的峰。

77.如权利要求76所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.6和16.1°2θ(±0.2°)处的峰。

78.如权利要求77所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约11.2和19.3°2θ(±0.2°)处的峰。

79.如权利要求73所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图23中描绘的xrpd图谱相匹配。

80.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1和21.3°2θ(±0.2°)。

81.如权利要求80所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1和21.3°2θ(±0.2°)。

82.如权利要求81所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.9、9.1、10.7、12.0、12.2、16.7、17.8、20.1和21.3°2θ(±0.2°)。

83.如权利要求80所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.9、10.7和20.1°2θ(±0.2°)处的峰。

84.如权利要求83所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约12.0和23.1°2θ(±0.2°)处的峰。

85.如权利要求84所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约9.1和16.7°2θ(±0.2°)处的峰。

86.如权利要求80所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图25中描绘的xrpd图谱相匹配。

87.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1和22.1°2θ(±0.2°)。

88.如权利要求87所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1和22.1°2θ(±0.2°)。

89.如权利要求88所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.8、5.9、8.7、9.1、17.7、18.8、19.2、21.1和22.1°2θ(±0.2°)。

90.如权利要求87所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.8、19.2和22.1°2θ(±0.2°)处的峰。

91.如权利要求90所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约5.9和17.7°2θ(±0.2°)处的峰。

92.如权利要求91所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约8.7和18.8°2θ(±0.2°)处的峰。

93.如权利要求87所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图27中描绘的xrpd图谱相匹配。

94.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2和21.4°2θ(±0.2°)。

95.如权利要求94所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2和21.4°2θ(±0.2°)。

96.如权利要求95所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约5.9、8.9、9.2、10.4、11.9、17.2、17.8、19.2和21.4°2θ(±0.2°)。

97.如权利要求94所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约5.9、9.2和19.2°2θ(±0.2°)处的峰。

98.如权利要求97所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约11.9和17.2°2θ(±0.2°)处的峰。

99.如权利要求98所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.4和21.4°2θ(±0.2°)处的峰。

100.如权利要求94所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图29中描绘的xrpd图谱相匹配。

101.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2和22.2°2θ(±0.2°)。

102.如权利要求101所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2和22.2°2θ(±0.2°)。

103.如权利要求102所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.7、6.8、9.7、12.5、16.9、17.1、18.9、21.2和22.2°2θ(±0.2°)。

104.如权利要求101所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.7、16.9和18.9°2θ(±0.2°)处的峰。

105.如权利要求104所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约6.8和22.2°2θ(±0.2°)处的峰。

106.如权利要求105所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约9.7和21.2°2θ(±0.2°)处的峰。

107.如权利要求101所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图31中描绘的xrpd图谱相匹配。

108.如权利要求3所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0和22.8°2θ(±0.2°)。

109.如权利要求108所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0和22.8°2θ(±0.2°)。

110.如权利要求109所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.7、7.1、10.0、10.6、18.8、20.0、20.5、22.0和22.8°2θ(±0.2°)。

111.如权利要求108所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.7、22.0和22.8°2θ(±0.2°)处的峰。

112.如权利要求111所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约18.8和20.5°2θ(±0.2°)处的峰。

113.如权利要求112所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.6和20.0°2θ(±0.2°)处的峰。

114.如权利要求108所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图33中描绘的xrpd图谱相匹配。

115.如权利要求1所述的固体形式，其包含式(i)化合物的盐酸、甲烷磺酸、苯磺酸、马来酸、磷酸或柠檬酸盐。

116.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其为基本上纯的。

117.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约95重量％化学纯度。

118.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约98重量％化学纯度。

119.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约99重量％化学纯度。

120.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约98％对映异构体纯度。

121.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约99％对映异构体纯度。

122.如权利要求1至115中任一项所述的固体形式，其具有超过约99.5％对映异构体纯度。

123.一种式(i)化合物的盐酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、苯磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)或水杨酸盐：

124.一种式(i)化合物的盐酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)或水杨酸盐：

125.一种固体形式，其包含式(i)化合物的盐酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、苯磺酸盐、马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)或水杨酸盐：

126.一种固体形式，其包含式(i)化合物的盐酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、马来酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、l-酒石酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)或水杨酸盐：

127.如权利要求125或权利要求126所述的固体形式，其为结晶的。

128.如权利要求125至127中任一项所述的固体形式，其包含式(i)化合物的水杨酸盐。

129.如权利要求128所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约9.7、11.7和14.7°2θ(±0.2°)处的峰。

130.如权利要求129所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约6.5和18.8°2θ(±0.2°)处的峰。

131.如权利要求130所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约8.5和17.7°2θ(±0.2°)处的峰。

132.如权利要求125至127中任一项所述的固体形式，其包含式(i)化合物的马来酸盐。

133.如权利要求132所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.0、13.8和21.3°2θ(±0.2°)处的峰。

134.如权利要求133所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约16.0和17.4°2θ(±0.2°)处的峰。

135.如权利要求134所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约18.2和22.9°2θ(±0.2°)处的峰。

136.一种药物组合物，其包含如权利要求1至122或125至135中任一项所述的固体形式或如权利要求123或权利要求124所述的盐和药学上可接受的赋形剂。

137.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至122或125至135中任一项所述的固体形式或如权利要求123或权利要求124所述的盐或如权利要求136所述的药物组合物施用至有需要的受试者。

138.一种用于制备式(i)化合物的形式2的方法：

139.如权利要求138所述的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯。

140.如权利要求138所述的方法，其中所述溶剂为乙醇。

141.如权利要求138至140中任一项所述的方法，其中所述反溶剂为庚烷。

142.一种式(ii)化合物的盐：

143.一种式(ii)化合物的苯磺酸、乙烷二磺酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、l-苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、l-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟脑磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羟基乙烷磺酸、三氟乙酸或氢溴酸盐：

144.一种式(ii)化合物的甲烷磺酸(甲磺酸盐)、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、樟脑磺酸(樟脑磺酸盐)、乙烷磺酸(乙磺酸盐)、苯磺酸(苯磺酸盐)、2-萘磺酸(2-萘磺酸盐)或硫酸(硫酸盐)盐：

145.一种固体形式，其包含式(ii)化合物的盐：

146.一种固体形式，其包含式(ii)化合物的苯磺酸、乙烷二磺酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、l-苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、硫酸、琥珀酸、l-酒石酸、磷酸、甲苯磺酸、草酸、樟脑磺酸、乙烷磺酸、2-萘磺酸、2-羟基乙烷磺酸、三氟乙酸或氢溴酸盐：

147.一种固体形式，其包含式(ii)化合物的甲烷磺酸(甲磺酸盐)、甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、樟脑磺酸(樟脑磺酸盐)、乙烷磺酸(乙磺酸盐)、苯磺酸(苯磺酸盐)、2-萘磺酸(2-萘磺酸盐)或硫酸(硫酸盐)盐：

148.如权利要求145至147中任一项所述的固体形式，其为结晶的。

149.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的樟脑磺酸(樟脑磺酸盐)盐。

150.如权利要求149所述的固体形式，其特征在于当使用cu kα辐射测量时，xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少三个峰：大约6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8和25.7°2θ(±0.2°)。

151.如权利要求150所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少四个峰：大约6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8和25.7°2θ(±0.2°)。

152.如权利要求151所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含选自由以下组成的组的至少五个峰：大约6.7、8.7、10.1、11.0、13.3、16.0、17.4、18.0、18.8、20.2、20.8、22.5、24.8和25.7°2θ(±0.2°)。

153.如权利要求150所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.7、13.3和20.2°2θ(±0.2°)处的峰。

154.如权利要求153所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.1和16.0°2θ(±0.2°)处的峰。

155.如权利要求154所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约8.7和18.0°2θ(±0.2°)处的峰。

156.如权利要求150所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱与图38中描绘的xrpd图谱相匹配。

157.如权利要求150至156中任一项所述的固体形式，其表现出如通过dsc所表征的吸热事件，其中起始温度为约201℃(±2°)和/或峰值温度为约204℃(±2°)。

158.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的甲烷磺酸(甲磺酸盐)盐。

159.如权利要求158所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约15.9、17.5和19.5°2θ(±0.2°)处的峰。

160.如权利要求159所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.6和11.7°2θ(±0.2°)处的峰。

161.如权利要求160所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约21.5和22.7°2θ(±0.2°)处的峰。

162.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的乙烷磺酸(乙磺酸盐)盐。

163.如权利要求162所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约11.6、15.7和19.2°2θ(±0.2°)处的峰。

164.如权利要求163所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.5和17.3°2θ(±0.2°)处的峰。

165.如权利要求164所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约14.4和15.1°2θ(±0.2°)处的峰。

166.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的硫酸(硫酸盐)盐。

167.如权利要求166所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约13.1、17.2和18.3°2θ(±0.2°)处的峰。

168.如权利要求167所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约10.8和11.4°2θ(±0.2°)处的峰。

169.如权利要求168所述的固体形式，其中所述xrpd图谱进一步包含在大约15.1和19.9°2θ(±0.2°)处的峰。

170.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)盐。

171.如权利要求170所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约12.2、14.2和17.6°2θ(±0.2°)处的峰。

172.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的苯磺酸(苯磺酸盐)盐。

173.如权利要求172所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.9、10.9和16.8°2θ(±0.2°)处的峰。

174.如权利要求172所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约11.0、12.4和13.4°2θ(±0.2°)处的峰。

175.如权利要求145至148中任一项所述的固体形式，其包含式(ii)化合物的2-萘磺酸(2-萘磺酸盐)盐。

176.如权利要求175所述的固体形式，其特征在于xrpd图谱包含在大约6.8、7.9和9.6°2θ(±0.2°)处的峰。

177.一种用于制备式(ii)化合物：

178.一种用于制备式(ii)化合物：

179.如权利要求177或权利要求178所述的方法，所述方法进一步包括：

180.如权利要求179所述的方法，其中使所述式(ii)化合物的游离碱形式在步骤1.0中环化。

181.如权利要求179所述的方法，其中使所述式(ii)化合物的盐在步骤1.0中环化。

182.如权利要求179所述的方法，其中使所述式(ii)化合物的樟脑磺酸盐在步骤1.0中环化。

183.如权利要求182所述的方法，其中步骤1.0包括：

184.如权利要求179至183中任一项所述的方法，其中步骤1.0在碱存在下发生。

185.如权利要求184所述的方法，其中所述碱为特戊酸钾。

186.如权利要求179至185中任一项所述的方法，其中步骤1.0在催化剂前体存在下发生。

187.如权利要求186所述的方法，其中所述催化剂前体包含pd(oac)2。

188.如权利要求186或187所述的方法，其中所述催化剂前体包含catacxium a配体。

189.如权利要求179至188中任一项所述的方法，其中步骤1.0在叔戊醇(tamoh)溶剂中发生。

190.如权利要求177或179至189中任一项所述的方法，其中在步骤2.0中，所述溴化试剂为n-溴琥珀酰亚胺(nbs)。

191.如权利要求177或179至190中任一项所述的方法，其中步骤2.0在四氢呋喃(thf)、乙酸乙酯(etoac)或乙酸异丙酯溶剂中发生。

192.如权利要求177或179至191中任一项所述的方法，其中步骤2.0进一步包括将所述式(ii)化合物的游离碱形式转化为所述式(ii)化合物的盐。

193.如权利要求192所述的方法，其中步骤2.0包括使所述式(ii)化合物的所述游离碱形式与樟脑磺酸反应以提供所述式(ii)化合物的樟脑磺酸盐。

194.如权利要求177或179至193中任一项所述的方法，其中所述式(iii)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

195.如权利要求194所述的方法，其中步骤3.0在催化剂存在下发生。

196.如权利要求195所述的方法，其中所述催化剂为pt/c或pt-v/c。

197.如权利要求194至196中任一项所述的方法，其中步骤3.0在氢源存在下发生。

198.如权利要求197所述的方法，其中所述氢源为甲酸三乙铵(hcooh·et3n)。

199.如权利要求197所述的方法，其中所述氢源为h2。

200.如权利要求194至199中任一项所述的方法，其中步骤3.0在乙醇(etoh)或etoac溶剂中发生。

201.如权利要求194至200中任一项所述的方法，其中所述式(iv)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

202.如权利要求201所述的方法，其中步骤4.0在碱存在下发生。

203.如权利要求202所述的方法，其中所述碱为叔丁醇钾(kotbu)。

204.如权利要求201至203中任一项所述的方法，其中步骤4.0在甲苯溶剂中发生。

205.如权利要求201至204中任一项所述的方法，其中步骤4.0进一步包括使所述式(iv)化合物从异丙醇和甲基环己烷(mch)的混合溶剂中结晶。

206.如权利要求201至205中任一项所述的方法，其中所述式(v)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

207.如权利要求206所述的方法，其中步骤5.0在催化剂存在下发生。

208.如权利要求207所述的方法，其中所述催化剂为pd(amphos)cl2。

209.如权利要求206至208中任一项所述的方法，其中步骤5.0在碱存在下发生。

210.如权利要求209所述的方法，其中所述碱为碳酸钾(k2co3)或磷酸钾(k3po4)。

211.如权利要求206至210中任一项所述的方法，其中步骤5.0在包含二甲基甲酰胺(dmf)和水的溶剂混合物、包含甲苯和水的溶剂混合物或包含mtbe和水的溶剂混合物中发生。

212.如权利要求178至189中任一项所述的方法，其中步骤2a.1在二氮烯和膦存在下发生。

213.如权利要求212所述的方法，其中在步骤2a.1中，所述二氮烯为偶氮二甲酰胺化合物或偶氮二甲酸酯。

214.如权利要求213所述的方法，其中所述二氮烯为tmad。

215.如权利要求212至214中任一项所述的方法，其中在步骤2a.1中，所述膦为三烷基膦。

216.如权利要求215所述的方法，其中所述膦为nbu3p。

217.如权利要求178至189或212至216中任一项所述的方法，其中步骤2a.1在碱存在下发生。

218.如权利要求217所述的方法，其中所述碱为dbu。

219.如权利要求178至189或212至218中任一项所述的方法，其中步骤2a.1在thf或2-methf溶剂中发生。

220.如权利要求178至189或212至219中任一项所述的方法，其中步骤2a.1进一步包括将所述式(ii)化合物的游离碱形式转化为所述式(ii)化合物的盐。

221.如权利要求220所述的方法，其中步骤2a.1包括使所述式(ii)化合物的所述游离碱形式与樟脑磺酸反应以提供所述式(ii)化合物的樟脑磺酸盐。

222.如权利要求178至189或212至221中任一项所述的方法，所述式(xxix)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

223.如权利要求222所述的方法，其中步骤5.1在催化剂存在下发生。

224.如权利要求223所述的方法，其中所述催化剂为pd(amphos)cl2。

225.如权利要求222至224中任一项所述的方法，其中步骤5.1在碱存在下发生。

226.如权利要求225所述的方法，其中所述碱为碳酸钾(k2co3)或磷酸钾(k3po4)。

227.如权利要求222至226中任一项所述的方法，其中步骤5.0在包含二甲基甲酰胺(dmf)和水的溶剂混合物、包含甲苯和水的溶剂混合物或包含mtbe和水的溶剂混合物中发生。

228.如权利要求179至227中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

229.如权利要求179至227中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐通过包括以下的方法制备：

230.一种用于制备式(i)化合物：

231.如权利要求179至230中任一项所述的方法，所述方法进一步包括提供呈固体形式的所述式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的步骤。

232.如权利要求231所述的方法，其中所述固体形式为结晶形式。

233.一种式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的固体形式，其通过如权利要求179至232中任一项所述的方法制备。

234.如权利要求233所述的式(i)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的固体形式，其中所述固体形式为结晶形式。

235.一种式(i)化合物：

236.如权利要求235所述的化合物，其(i)具有少于约0.05％的杂质；(ii)具有约100％手性纯度；(iii)具有少于约0.1％的水含量；和(iv)具有少于约10ppm的钯。

237.一种式(iii)或(iv)化合物：

238.一种式(sp-1)、(sp-2)、(sp-3)、(sp-4)、(sp-5)、(sp-6)、(sp-7)或(sp-8)化合物，或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐。

239.一种药物组合物，其包含化合物1：

240.如权利要求239所述的药物组合物，其中化合物1或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐为化合物1的游离碱。

241.如权利要求240所述的药物组合物，其中所述化合物1的游离碱为化合物1的结晶游离碱。

242.如权利要求240所述的药物组合物，其中所述化合物1的游离碱的特征在于xrpd图谱包含在大约12.4、18.9和21.1°2θ(±0.2°)处的峰。

243.如权利要求239至242所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的化合物1或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的量为约1％至约30％w/w。

244.如权利要求243所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的化合物1或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的量为约5％至约20％w/w。

245.如权利要求239至244中任一项所述的药物组合物，其中所述稀释剂为微晶纤维素。

246.如权利要求239至245中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述稀释剂的量为约50％至约95％w/w。

247.如权利要求246所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述稀释剂的量为约68％至约83.5％w/w。

248.如权利要求239至247中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

249.如权利要求239至248中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述崩解剂的量为约1％至约10％w/w。

250.如权利要求249所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述崩解剂的量为约5％w/w。

251.如权利要求239至250中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。

252.如权利要求239至251中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述助流剂的量为约1％至约5％w/w。

253.如权利要求252所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述助流剂的量为约2.5％w/w。

254.如权利要求239至253中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素(hpc)。

255.如权利要求239至254中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述粘合剂的量为约1％至约5％w/w。

256.如权利要求255所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述粘合剂的量为约2.5％w/w。

257.如权利要求239至256中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

258.如权利要求239至257中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述润滑剂的量为约0.5％至约4％w/w。

259.如权利要求258所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述润滑剂的量为约1.5％至约2％w/w。

260.如权利要求239所述的药物组合物，其包含：

261.如权利要求239所述的药物组合物，其包含：

262.如权利要求260或261所述的药物组合物，其具有约100mg的总重量。

263.如权利要求239所述的药物组合物，其包含：

264.如权利要求239所述的药物组合物，其包含：

265.如权利要求263或264所述的药物组合物，其具有约125、约250、约375、约500、约625或约750mg的总重量。

266.如权利要求239至265中任一项所述的药物组合物，其为口服剂型。

267.如权利要求266所述的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂。

268.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求239至267中任一项所述的药物组合物施用至有需要的受试者。

技术总结
本文提供包含式(I)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的固体形式。本文还提供合成式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的药物组合物以及使用本文所提供的组合物来治疗、预防和管理各种病症的方法。

技术研发人员：C·G·F·库珀,B·杰拉德,J·C·霍兰,J·T·克洛普,B·S·拉尼,D·J·皮尔森,L·A·麦西亚彻恩,Y·何,M·辛格,A·纳拉亚纳帕
受保护的技术使用者：纽威伦特公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5