包含乙酰水杨酸和质子泵抑制剂的药物组合物的制作方法
背景技术：
：：1、已知非甾体抗炎药(nsaid)会引起副作用，包括胃出血和肾脏损伤。在美国，有超过1300万nsaid经常使用者，每年开出7000万张nsaid处方，并且每年售出300亿片非处方nsaid片剂。nsaid诱导的疾病导致每年130000天住院，并且每年估计有16500例死亡。所有nsaid使用者的百分之二十会患上消化性溃疡，并且nsaid使用者具有显著的上消化道出血风险，高出三至四倍。此外，60岁以上的人明显更容易遭受与口服nsaid相关的并发症。2、在这些nsaid中，乙酰水杨酸被用作抗炎剂，以及用于抑制心肌梗死、脑梗死或不稳定型心绞痛中的血栓形成，用于抑制冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠状动脉成形术后的血栓形成，或用于降低高风险患者(具有复合风险因素(如缺血性心脏病家族史、高血压、高胆固醇血症、肥胖症和糖尿病)的那些患者)的心血管风险。当用于抑制血栓形成或降低心血管风险时，乙酰水杨酸的副作用(如胃肠道溃疡和出血)更严重，因为它的服用时间通常比用作抗炎剂时的时间长得多。3、同时，质子泵抑制剂(例如雷贝拉唑、奥美拉唑等)因其有效的胃酸分泌抑制和胃黏膜保护而被广泛用作消化性溃疡的治疗。4、已研究将含有乙酰水杨酸的nsaid与质子泵抑制剂同时使用以控制非甾体抗炎药的胃肠道副作用，并且国家和国际指南基于大规模临床试验而推荐乙酰水杨酸和质子泵抑制剂的组合。5、韩国注册专利第10-1952478号公开了一种干法包衣片剂，其在内核中含有乙酰水杨酸并且在外层中含有质子泵抑制剂，但问题在于两种药物分别位于内层和外层，由于药物之间的潜在相互作用，这可能导致含量稳定性降低。此外，药物不能独立释放，并且可能会相互影响。6、此外，韩国专利第10-1908748号公开了一种口腔崩解片剂，其含有肠溶细颗粒层和含乙酰水杨酸层，该肠溶细颗粒层含有质子泵抑制剂。然而，由于两种药物是堆叠的，因此担心由于相互作用而导致含量稳定性降低。技术实现思路1、【技术问题】2、本发明旨在提供一种药物组合物，其包含第一单元和第二单元，该第一单元包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；该第二单元包含质子泵抑制剂，该药物组合物表现出改进的稳定性和溶出速率。3、【技术方案】4、本发明提供一种药物组合物，其包含：第一单元，其包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；和第二单元，其包含质子泵抑制剂。5、本发明的第一单元可以包含作为活性成分的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐。6、乙酰水杨酸是nsaid之一，具有解热、镇痛和抗炎特性，并且广泛用于药品中，如用于解热、镇痛和抗炎目的的阿司匹林，或用于抗血栓形成或抑制血小板聚集目的的阿司匹林保护片(aspirin protect tablet)，具体取决于剂量和适应症。7、根据本发明的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐可以具有每单位剂型50至150mg的剂量。8、优选地，根据本发明的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐可以具有每单位剂型50至100mg的剂量。9、本发明的第二单元可以包含作为活性成分的质子泵抑制剂。10、可以出于预防和治疗上消化道出血和/或消化道溃疡(其是在施用乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐时可能发生的副作用)的目的而包含质子泵抑制剂，并且可以包括已知对上消化道出血和/或消化道溃疡有效的任何质子泵抑制剂。11、本发明的质子泵抑制剂可以选自雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、右兰索拉唑、艾普拉唑、s-泮托拉唑及其药学上可接受的盐。12、优选地，本发明的质子泵抑制剂可以是雷贝拉唑或其药学上可接受的盐。13、质子泵抑制剂可以因具体药物类型而异，但每单位剂型的剂量可以例如为约5至50mg，或5至20mg。14、优选地，本发明的质子泵抑制剂可以是雷贝拉唑或其药学上可接受的盐，并且其剂量可以是每单位剂型5至20mg。15、本发明的第一单元和第二单元可以各自独立地为选自颗粒、丸剂和片剂中的任何一种或多种。16、本发明的第二单元中含有的质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐可以被乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐降解，乙酰水杨酸是第一单元中含有的酸性组分，导致含量稳定性减小。此外，必须对像本发明一样包含两种活性成分的复合组合物的释放进行设计，以使每种成分都可以发挥其最佳效果。17、本发明的药物组合物可以包含第一单元和第二单元，其分别以颗粒、丸剂或片剂形式物理分离，这防止了第一单元和第二单元每一个中含有的活性成分的直接接触，同时确保这些活性成分的独立释放。18、优选地，第一单元可以是丸剂，并且第二单元可以是丸剂。19、进一步，优选地，第一单元可以是丸剂，并且第二单元可以是片剂。20、进一步，优选地，第一单元可以是片剂，并且第二单元可以是丸剂。21、进一步，优选地，第一单元可以是片剂，并且第二单元可以是片剂。22、本发明的包含第一单元和第二单元的药物组合物可以是胶囊或片剂的形式。23、片剂可以是混合片剂、双层片剂、多层片剂、骨架片剂、带芯片剂或包衣片剂，而胶囊可以是poly-cap、包衣胶囊等。24、优选地，本发明的药物组合物是胶囊，并且该胶囊可以包含第一单元和第二单元，该第一单元和第二单元是选自颗粒、丸剂和片剂中的任何一种或多种。25、更优选地，本发明的药物组合物可以是poly-cap，其在一个胶囊中包含颗粒、丸剂或片剂形式的第一单元和颗粒、丸剂或片剂形式的第二单元。26、在本发明中，poly-cap是指一种复合制剂，其中将两种或更多种主要成分以不同的、分开的剂型填充至一个胶囊中。具体地，poly-cap是一种复合药物，其具有共包装(co-pakage)概念，其中将两种或更多种类型的主要成分填充至一个胶囊中，每种成分都以丸剂、胶囊、片剂等形式制造。这些poly-cap含有数种类型的主要成分，每种成分都具有与单一剂型相同的溶出速率和药代动力学(pk)，并且由于胶囊中的成分是分离的，因此它们通过将相互作用降至最低而具有优异稳定性的优势。27、图1显示本发明的poly-cap的结构，其中含乙酰水杨酸肠溶丸剂(显示为阿司匹林肠溶丸剂)和含雷贝拉唑肠溶片剂(显示为rabe.肠溶片剂)分别作为第一单元和第二单元包含在一个胶囊中。28、图2显示本发明实施例3中生产的poly-cap的图像，其中小型白色丸剂(第一单元)和黄色片剂(第二单元)包含在一个胶囊中。29、如上所述，根据本发明的药物组合物显示出优异的稳定性和溶出速率，因为两种药物分别存在于第一单元和第二单元中，从而防止每个单元中含有的药物之间的相互作用。30、可以用肠溶包衣基对根据本发明的包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的第一单元的表面进行包衣。31、此外，可以用肠溶包衣基对根据本发明的包含质子泵抑制剂的第二单元的表面进行包衣。32、考虑到其吸收部位，第一单元中包含的乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐和第二单元中包含的质子泵抑制剂两者都优选地用肠溶基控制释放，并在肠道中释放。33、优选地，可以用肠溶包衣基对本发明的第一单元和第二单元的表面两者进行包衣。34、此外，如果第二单元中含有的质子泵抑制剂对水分敏感(例如雷贝拉唑或其药学上可接受的盐)，则优选在第二单元的表面形成防潮内包衣层，然后在其上形成肠溶包衣层。35、优选地，可以用防潮内包衣基对本发明的第二单元的表面进行包衣，并在其上进一步用肠溶包衣基进行包衣。36、最优选地，可以用肠溶包衣基对本发明的第一单元的表面进行包衣，并且可以用防潮内包衣基对第二单元的表面进行包衣，并在其上进一步用肠溶包衣基进行包衣。37、本发明的肠溶包衣基可以是选自以下的任何一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、虫胶(shellac)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯共聚物(甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲基酯共聚物(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物)、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠。38、优选地，本发明的肠溶包衣基可以是选自以下的任何一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯共聚物(甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物)和丙烯酸乙基酯-甲基丙烯酸甲基酯共聚物(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物)。39、更优选地，本发明的肠溶包衣基可以是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。40、优选地，肠溶包衣的含量相对于第二单元可以是3至15重量％，其中该第二单元是指未包衣的颗粒、丸剂或片剂(普通片剂)。41、当肠溶包衣的含量相对于第二单元为3至15重量％时，第二单元中含有的药物可以抑制胃中的药物释放(酸耐受)，并且可以在肠道中有效释放，从而确保药物含量稳定性。42、在具体的实验例中，对实施例1至实施例4和比较例1至比较例4(其通过改变肠溶包衣比率而生产)进行了溶出度测试。作为结果，比较例1和比较例2(其中肠溶包衣比率相对于雷贝拉唑普通片剂小于3重量％)在0.1n hcl中120分钟后显示出10％或更大的溶出速率，表明未能确保耐酸性。相反地，比较例3和比较例4(其中肠溶包衣比率相对于雷贝拉唑普通片剂超过15重量％)在ph 6.8下45分钟后显示出小于85％的溶出速率，证实药物释放不足。同时，实施例1至实施例4(其中肠溶包衣比率相对于雷贝拉唑普通片剂为3至15重量％)显示出耐酸性和足够的药物释放两者(图3和图4)。43、此外，在一个具体的实验例中，在比较例1和比较例2中，雷贝拉唑的含量在加速测试第8周下降至95％或更低，并且雷贝拉唑rrt 0.80相关物质在加速测试第8周超过了0.8％的参考值，并且雷贝拉唑总相关物质的量在加速测试第12周超过或接近2％的参考值。另一方面，实施例1和实施例4(其中肠溶包衣比率相对于雷贝拉唑普通片剂为3至15重量％)在12周加速测试期间保持了95％或更大的雷贝拉唑含量，并且雷贝拉唑rrt 0.80相关物质的量和相关物质的总量低于参考值，证实了良好的稳定性(图5和图7)。44、本发明的防潮内包衣基可以是选自以下的任何一种或多种：乙基纤维素、欧巴代oy-c-7000a、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。45、优选地，本发明的防潮内包衣基可以是乙基纤维素。46、优选地，防潮内包衣的含量相对于第二单元可以是1至3重量％，其中该第二单元是指未包衣颗粒、丸剂或片剂(普通片剂)。47、当防潮内包衣的含量相对于第二单元为1至3重量％时，对于第二单元中含有的湿敏性药物，可以实现最佳的防潮效果。当防潮内包衣的含量相对于第二单元小于1重量％时，这是不合适的，因为低防潮效果可以降低第二单元中含有的药物的稳定性，而当它大于3重量％时，这是不合适的，因为它会影响药物的释放时间。48、优选地，本发明的第二单元可以进一步包含碱性稳定剂。49、此外，本发明的防潮内包衣可以进一步包含碱性稳定剂。50、本发明的碱性稳定剂可以是选自以下的任何一种或多种：氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、沉淀碳酸钙和氢氧化钾。51、优选地，本发明的碱性稳定剂可以是氧化镁。52、优选地，氧化镁的堆积密度可以小于330g/l。53、进一步，优选地，氧化镁的堆积密度可以大于0且小于330g/l。54、当本发明中包含的氧化镁的堆积密度为330g/l或更大时，会生产出较高密度的第二单元(颗粒、丸剂或片剂)，这增加了第二单元的强度，从而降低了崩解速率。由于氧化镁不溶于水，因此第二单元的崩解速率直接影响药物释放，并且因此，第二单元的崩解速率降低也会减慢药物释放。另一方面，当氧化镁的堆积密度小于330g/l时，会生产出较低密度的第二单元(颗粒、丸剂或片剂)，并且强度相对较弱，这导致第二单元较快崩解，并且最终导致药物的较快释放，确保与对照药物相似的释放水平。55、优选地，可以通过与滑石粉混合来润滑本发明的第一单元的表面。56、进一步，优选地，可以通过与滑石粉混合来润滑本发明的第二单元的表面。57、进一步，优选地，可以用巴西棕榈蜡对本发明的第二单元的表面进行抛光包衣，并且可以通过与滑石粉混合来润滑经抛光包衣的第二单元的表面。58、润滑处理是指，例如，将第一单元或第二单元与滑石粉混合，例如，可以通过将第一单元或第二单元放入料仓混合器(bin mixer)中，加入滑石粉，并混合5分钟来进行润滑处理。59、接受润滑处理的第一单元或第二单元可以各自独立地制成颗粒、制成丸剂或制成片剂，并且每个单元可以具有肠溶包衣表面、防潮内包衣和肠溶包衣表面，或者防潮内包衣、肠溶包衣表面和抛光包衣。60、优选地，待润滑的第一单元可以是丸剂或片剂，其表面用肠溶包衣基进行包衣。61、进一步，优选地，待润滑的第二单元可以是丸剂或片剂，用防潮内包衣基对其表面进行包衣，在其上用肠溶包衣基进行包衣，并且然后在其上用巴西棕榈蜡进行抛光包衣。62、优选地，可以用肠溶包衣基对本发明的第一单元的表面进行包衣，并且可以通过与滑石粉混合来润滑肠溶包衣的第一单元的表面。可以用防潮内包衣基对第二单元的表面进行包衣，进一步在其上用肠溶包衣基进行包衣，随后在其上用巴西棕榈蜡进行抛光包衣，并且可以通过与滑石粉混合来润滑经抛光包衣的第二单元的表面。63、在本发明中，用于第一单元的润滑处理的滑石粉比率相对于第一单元的重量可以为0.07至1.6重量％。64、当用于润滑处理的滑石粉比率相对于第一单元的重量小于0.07重量％时，乙酰水杨酸的含量稳定性显著降低，而当该比率超过1.6重量％时，存在延迟溶出的问题。65、在具体的实验例中，对实施例9至实施例11和比较例9至比较例11(其通过仅改变用于第一单元的润滑处理的滑石粉比率而生产)进行了溶出度测试。作为结果，比较例10和比较例11(其中用于润滑处理的滑石粉比率相对于第一单元超过1.6重量％)在溶出开始45分钟时显示出小于85％的溶出速率，证实了药物释放不足。另一方面，实施例5至实施例8(其中用于润滑处理的滑石粉比率相对于第一单元为0.07至1.6重量％)显示出耐酸性和足够的药物释放两者(图13和图14)。66、此外，在具体的实验例中，上述比较例9显示，在加速测试第12周，乙酰水杨酸含量小于95％，并且水杨酸相关物质(rrt 0.70相关物质)的量超过参考值。另一方面，实施例9至实施例11显示，在12周加速测试期间，乙酰水杨酸含量保持在95％或更大，并且几乎没有生成水杨酸相关物质(rrt 0.70相关物质)，表明良好的稳定性(图15和图16)。67、此外，在本发明中，用于第二单元的润滑处理的滑石粉比率相对于第二单元的核心普通片剂的重量可以为0.05至1.2重量％。68、当用于润滑处理的滑石粉比率相对于第二单元的核心普通片剂的重量小于0.05重量％时，雷贝拉唑的含量稳定性显著降低，而当该比率超过1.2重量％时，存在延迟溶出的问题。69、在具体的实验例中，对实施例5至实施例8和比较例5至比较例8(其通过仅改变用于第二单元的润滑处理的滑石粉比率而生产)进行了溶出度测试。作为结果，比较例6至比较例8(其中用于润滑处理的滑石粉比率超过第二单元的核心普通片剂的1.2重量％)在溶出开始45分钟时显示出小于85％的溶出速率，证实了药物释放不足。同时，实施例5至实施例8(其中用于润滑处理的滑石粉比率相对于第二单元的核心普通片剂为1.2重量％或更小)显示出耐酸性和足够的药物释放两者(图8和图9)。70、此外，在具体的实验例中，上述比较例5显示，在加速测试第12周，雷拉贝唑含量小于95％，并且雷贝拉唑砜相关物质(rrt 0.80相关物质)的量和相关物质的总量均超过参考值。同时，实施例5至实施例8显示，在12周加速测试期间，雷贝拉唑含量保持在95％或更大，并且雷贝拉唑rrt 0.80相关物质的量和相关物质的总量均较低，确保了良好的稳定性(图10至图12)。71、可以通过本领域已知的任何方法，使用巴西棕榈蜡进行抛光包衣。在本发明中，第二单元的抛光包衣可以进一步改善制剂在配制过程中的流动性和填充性。具体地，例如，当将第一单元和经抛光包衣的第二单元填充至poly-cap中并配制时，可以提高第一单元和第二单元的流动性和填充性，并且可以改善不良率。72、优选地，可以通过喷涂分散在溶剂中的巴西棕榈蜡来进行本发明的抛光包衣。73、例如可以通过以下进行抛光包衣：将巴西棕榈蜡放入溶剂(如水和乙醇的混合物)中，在均质器(homogenizer)中将其分散以制备抛光包衣溶液，然后将该溶液放入包衣机中并喷涂以进行抛光包衣。74、在具体的实验例中，在加速测试中比较了实施例6(使用通过将巴西棕榈蜡分散在液体中而制备的分散液)和比较例12(在进行抛光包衣时按原样喷涂固体)之间的含量稳定性，并且结果显示，在加速测试第12周，实施例6具有优异的雷贝拉唑含量稳定性，而比较例12具有较差的雷贝拉唑含量稳定性(图17至图19)。75、本发明的第一单元和第二单元可以各自独立地进一步包含选自以下的任何一种或多种药学上可接受的添加剂：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、及其混合物。76、赋形剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂可以分别是本领域已知的任何赋形剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，并且只要本发明的药物组合物不抑制所需效果，它们就不受到特别限制。77、本发明的药物组合物可以每天施用一次。78、本发明的药物组合物可用于需要同时、依次或组合施用乙酰水杨酸和质子泵抑制剂的所有情况。79、优选地，本发明的药物组合物可以用于具有患上胃或十二指肠溃疡风险的患者，以抑制心肌梗死、脑梗死或不稳定型心绞痛中的血栓形成，抑制冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠状动脉成形术后的血栓形成，或降低高风险患者的心血管风险。80、更优选地，本发明的药物组合物可以用于由于每天施用100mg或更小的低剂量阿司匹林(乙酰水杨酸)而具有患上胃、十二指肠溃疡风险的患者，用于抑制心肌梗死、脑梗死或不稳定型心绞痛中的血栓形成，抑制冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠状动脉成形术后的血栓形成，降低高风险患者的心血管风险等。81、【有利效果】82、本发明的药物组合物分为第一单元和第二单元，这防止了药物之间的直接接触，从而确保了药物稳定性，并将对单独释放的影响降至最低，导致溶出速率改善。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐具有每单位剂型50至150mg的剂量。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述质子泵抑制剂选自雷贝拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、右兰索拉唑、艾普拉唑、s-泮托拉唑及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述雷贝拉唑的剂量为每单位剂型5至20mg。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元和所述第二单元各自独立地为选自颗粒、丸剂和片剂中的任何一种或多种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊或片剂的形式。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元是丸剂，并且所述第二单元是丸剂。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元是丸剂，并且所述第二单元是片剂。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元是片剂，并且所述第二单元是丸剂。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元是片剂，并且所述第二单元是片剂。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊，并且所述胶囊包含第一单元和第二单元，所述第一单元和所述第二单元是选自颗粒、丸剂和片剂中的任何一种或多种。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用肠溶包衣基对所述第一单元的表面进行包衣。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用肠溶包衣基对所述第二单元的表面进行包衣。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用防潮内包衣基对所述第二单元的表面进行包衣，并在其上进一步用肠溶包衣基进行包衣。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣基是选自以下的任何一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯共聚物(甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲基酯共聚物(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物)、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠。
16.根据权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣基是选自以下的任何一种或多种：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯共聚物(甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物)和丙烯酸乙基酯-甲基丙烯酸甲基酯共聚物(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物)。
17.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的含量相对于所述第二单元为3至15重量％。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述防潮内包衣基是选自以下的任何一种或多种：乙基纤维素、欧巴代oy-c-7000a、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
19.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述防潮内包衣基的含量相对于所述第二单元为1至3重量％。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二单元进一步包含碱性稳定剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述碱性稳定剂是选自以下的任何一种或多种：氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、沉淀碳酸钙和氢氧化钾。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述氧化镁的堆积密度小于330g/l。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通过与滑石粉混合来润滑所述第一单元的表面。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通过与滑石粉混合来润滑所述第二单元的表面。
25.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用巴西棕榈蜡对所述第二单元的表面进行抛光包衣，并且通过与滑石粉混合来润滑经抛光包衣的第二单元的表面。
26.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用肠溶包衣基对所述第一单元的表面进行包衣，
27.根据权利要求23或26所述的药物组合物，其中用于润滑所述第一单元的滑石粉相对于所述第一单元的重量的比率为0.07至1.6重量％。
28.根据权利要求24至26中任一项所述的药物组合物，其中用于润滑所述第二单元的滑石粉相对于所述第二单元的核心普通片剂重量的比率为0.05至1.2重量％。
29.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中通过喷涂分散在溶剂中的巴西棕榈蜡来进行抛光包衣。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第一单元和所述第二单元各自独立地进一步包含选自以下的任何一种或多种药学上可接受的添加剂：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于每天施用一次。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于具有患上胃或十二指肠溃疡风险的患者，以抑制心肌梗死、脑梗死或不稳定型心绞痛中的血栓形成；抑制冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠状动脉成形术后的血栓形成；或降低高风险患者的心血管风险。
技术总结
本发明涉及一种药物组合物，其包含：第一单元，其包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；和第二单元，其包含质子泵抑制剂。根据本发明的药物组合物分为第一单元和第二单元，从而防止了药物之间的直接接触。因此，实现了稳定性，并且使对相应药物的单独释放的影响降至最低，从而表现出改进的洗脱。
技术研发人员：卓镇煜,咸谨柱,权宅灌,金用镒
受保护的技术使用者：韩美药品株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5