用于利培酮与CYP2D6酶抑制剂联合治疗的缓释注射组合物的制作方法
背景技术：
：：1、精神分裂症或双相情感障碍患者通常接受利培酮治疗。然而，这类患者也常常患有抑郁症，可以通过服用抗抑郁药——选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)进行治疗。2、盐酸帕罗西汀(paxil)和氟西汀(prozac)是ssri类抗抑郁药，用于治疗抑郁症、惊恐发作、强迫症(ocd)和严重经前期综合征(经前期情绪障碍)。paxil还可用于治疗焦虑症(社交焦虑和/或一般焦虑)和创伤后应激障碍。此外，prozac还可用于治疗神经性贪食症、重度抑郁障碍、惊恐障碍、与双相i型情感障碍相关的抑郁障碍(与奥氮平(zyprexa)联合治疗)，以及与奥氮平(zyprexa)联合治疗难治性抑郁症(经至少两种其他方法治疗后仍未改善的抑郁症)。3、帕罗西汀和氟西汀是强效的cyp2d6抑制剂。利培酮主要经cyp2d6代谢成9-羟基-利培酮(帕利哌酮)，因此给受试者施用利培酮和ssri可能会引起利培酮血药浓度的不良变化。无论是prozac还是paxil的包装说明书，均未就接受含有利培酮的缓释注射组合物，特别是如本文所述的本发明缓释注射组合物的受试者在接受prozac或paxil治疗时应如何改变给药方式提供指导。每日口服利培酮与每月注射利培酮缓释注射组合物所产生的总体血药浓度曲线不同。因此，推荐的每日口服利培酮给药方式不能用作确定每月肌肉注射利培酮缓释注射组合物中给药方式的指南。4、精神分裂症可表现为不同程度。许多患有此类疾病的精神病患者可通过口服抗精神病药物达到症状稳定；但据估计，高达75％的患者难以坚持每日口服治疗方案，即存在服药依从性问题。服药依从性问题往往会导致症状恶化、疗效不佳、频繁复发和再次住院，以及无法从康复治疗和社会心理治疗中获益。5、利培酮及其主要活性代谢物9-羟基-利培酮(帕利哌酮)适用于治疗精神分裂症、情感分裂症、双相情感障碍和双相躁狂症等精神病。利培酮可以市售片剂、溶液或口腔崩解片剂形式口服给药。6、许多文献讨论了适当使用口服利培酮与含lai的利培酮治疗不同程度的精神分裂症。citrome(clinical schizo.related psych.,(2018),130-141)、bai等人(pharmacopsych.(2006),39,135-141)和andorn等人(j.clin.psychopharm.,(2019),39(5),428-433)。复发的精神分裂症患者需要紧急治疗，由于症状严重，如果不立即治疗，会对未来造成影响。7、利培酮适用于治疗精神分裂症和双相情感障碍等精神病。利培酮有速释(即释)和缓释注射剂型。8、已知有以下lai储库型组合物：授予siegel等人的专利us 8,221,778(对应于wo2005/070332)；授予dunn的专利us 5,688,801、us 6,803,055、us 5,770,231、us 7,118,763和us 4,389,330；授予brodebeck的专利us 4,530,840和us 6,673,767；授予chandrashekar的专利us 6,143,314；授予qlt usa的专利wo 2004/081196、wo 2001/035929和wo 2008/153611a2；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利wo2000/024374、wo 2002/038185、wo 2008/100576和wo 2011/151355 a1；授予gutierroaduriz的专利wo 2011/42453和us10085936；授予gutierro aduriz的专利us10463607；授予gutierro aduriz的专利us10182982；授予gutierro aduriz的专利us2020/0085728 a1；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利ep 2394664 a1；授予laboratoriosfarmaceuticos rovi,s.a.的专利wo 2011/151355 a1；授予gutierro aduriz的专利us10058504；授予gutierro aduriz的专利us10881605；授予gutierro aduriz的专利us10195138；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利us2021/0077380 a1；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利ep 2394663a1；授予laboratoriosfarmaceuticos rovi,s.a.的专利wo 2011/151356 a2；授予gutierro aduriz的专利us10350159；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利us 2019/0328654a1；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利ep 2529757 a1；授予laboratoriosfarmaceuticos rovi,s.a.的专利wo 2013/178811 a1；授予gutierro aduriz的专利us10335366；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利us2019/0254960 a1；授予gutierro aduriz的专利us11007139；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利ep 2529756a2；授予laboratorios farmaceuticos rovi,s.a.的专利wo 2013/178812a1；授予wright的专利us2008/0287464 a1；授予mckay的专利us2009/0264491 a1；授予bodmeier的专利us2004/0010224 a1；授予luk的专利us2007/0077304 a1；授予jain的专利us 2010/0015195a1；授予dadey的专利us2010/0266655 a1；授予alkermes的专利wo 95/29664；授予alza的专利wo 2004/011054 a2；授予luk的专利wo 2007/041410 a2；授予bourges的专利wo 2008/059058 a1；以及授予schoenhammer的专利wo 2010/018159 a1。9、两种含有利培酮的此类lai药品已获得美国食品药品监督管理局批准。10、risperdal (nda n021346；剂量浓度：12.5mg/瓶、25mg/瓶、37.5mg/瓶和50mg/瓶；us 6596316、us 6379703、us 6194006、wo 2000/40221)是一种含有利培酮的肌肉注射用plga微粒制剂，旨在通过每两周施用一次来递送治疗水平的利培酮。然而，由于大多数微粒型药品均存在固有的滞后期，因此在首次给药后的前几周内，患者需每日按量口服利培酮作为补充。在单次肌肉注射risperdal 并同时每日按量口服利培酮约三周后，体循环中的微球体才能释放出足够的利培酮，此时患者方可停止每日按量口服补充治疗。但是，口服补充用药期间可能出现患者不依从治疗方案的风险。此外，体内同时存在两种剂量可能会带来引起不良事件的潜在风险，诸如制剂作用不规则和药物毒性。11、(nda n210655；剂量浓度：每剂90mg和120mg；us 9180197、us9186413、us 9597402、us10010612、us10058554、us10376590、us10406160)是一种含有利培酮的微粒剂型，旨在用于皮下注射到脂肪组织中。nasser等人(“efficacy,safety andtolerability of rbp-7000once-monthly risperidone for the treatment of acuteschizophrenia:an 8-week,randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter phase 3study”in j.clin.psycopharm.(2016),36(2),130-140)对使用rbp-7000lai(剂量浓度：90mg和120mg)治疗急性精神分裂症进行了评估。12、另一种含有利培酮的lai药品目前仍处于治疗精神分裂症的临床评估阶段：correll等人(npj schizophrenia(2020年11月25日)，6:37)，edison investmentresearch limited(“doria phase iii trial hits primary endpoint”，laboratoriosfarmaceuticos rovi,s.a.，2019年3月19日，www.edisongroup.com/publication/doria-phase-iii-trial-hits-primary-endpoint/23705/)，nct02086786、nct03160521、nct01788774、nct01320410、nct03870880、nct03160521、nct01788774；和anta等人(“newerformulations of risperidone:remarks about risperidone ism”，cnsdrugs，2020年9月5日)。这些出版物中未公开该药品的成分。13、含有利培酮的lai储库型组合物与其他药物的相互作用不同，因为这种储库型组合物因给药方式、利培酮给药剂量、储库型组合物的配方和/或储库型组合物提供的药代动力学而异。例如，perseris的药物间相互作用的特异性不同于risperdal consta的药物间相互作用的特异性，也不同于根据本发明下文使用的缓释注射组合物的药物间相互作用的特异性。14、授予brodbeck的专利u.s.6,331,311还公开了缓释注射组合物，该组合物包含诸如plga等生物相容性聚合物、诸如n-甲基-2-吡咯烷酮等溶剂和诸如药物等有益药剂，还包含诸如多元醇等乳化剂。然而，当该有益药剂为利培酮时，所公开的组合物的性能并不令人满意，因为使用含有乳化剂的双相组合物会加速植入物的水化，增加有效释放表面积，从而改变对最初即时释放的控制，导致药物释放量从最初几天到随后几天迅速减少。例如，根据专利u.s.311制备了一种对照组合物。用于制备组合物的其中一个容器中装有利培酮(150mg)、plga(300mg，固有粘度为0.32dl/g，经25kgyβ射线辐照)和nmp(700mg)。另一个容器中装有聚乙烯醇水溶液(1ml，2％w/v)。将两个容器中的内容物混合，然后将混合物转移到注射器中，向新西兰白兔(n＝3)的臀部肌肉注射(剂量相当于2.5mg利培酮)。超过70％的活性分子总auc在注射后5天内释放。这种制剂无法在至少四周的时间内提供治疗水平的利培酮血药浓度。15、授予dunn等人的专利us 4,938,763公开了一种可注射原位成型植入物方法。将与生物活性剂一起溶解在水混溶性溶剂中的生物可降解聚合物或共聚物溶解或分散在聚合物溶液中。一旦该聚合物溶液接触体液，溶剂就会扩散，聚合物就会固化，从而将药物截留在聚合物基质中。尽管dunn等人公开了使用水混溶性溶剂来获得原位成型聚合物植入物，但其公开了多种聚合物和溶剂，甚至不同成分配比，这些聚合物和溶剂甚至不同成分配比均不能产生具有适当释放特性的良好植入物，尤其是当该植入物含有利培酮作为活性成分时。例如，根据专利u.s.763制备了一种对照组合物。用于制备组合物的其中一个容器中装有利培酮(50mg)和plga(784mg，乳酸单体与乙醇酸单体的比例为75:25，固有粘度为0.20dl/g)。另一个容器中装有nmp(1666mg)。将两个容器中的内容物混合。然后将混合物转移到注射器中，并将其中一部分(1250mg，相当于25mg利培酮)注射到水性液体中，以确定其体外释放曲线。50％以上的利培酮在前2日内被释放。这种制剂无法在至少四周的时间内提供治疗水平的利培酮血药浓度。16、接受cyp2d6酶抑制剂和口服利培酮治疗的受试者应减少口服利培酮的剂量，因为抑制剂会影响利培酮的血药浓度。例如，盐酸帕罗西汀(paxil)的包装说明书指出，初始剂量和维持剂量因治疗的疾病而异。其中还指出：“还对同时使用帕罗西汀和利培酮(一种cyp2d6底物)进行了评估。在一项研究中，通过利培酮稳定病情的患者每天服用帕罗西汀20mg(4至8mg/天)，利培酮的平均血药浓度增加了约4倍，9-羟基-利培酮的浓度降低了约10％，活性分子(利培酮与9-羟基-利培酮之和)的浓度增加了约1.4倍。因此，口服利培酮的日剂量应根据cyp2d6的给药剂量进行调整(减少，而不是维持)。17、在向同时接受诸如ssri类抗抑郁药等cyp2d6抑制剂(例如帕罗西汀或氟西汀)的受试者施用本发明的缓释注射组合物时，lai储库型组合物领域的技术并没有描述具体的剂量组合。鉴于含利培酮的缓释注射组合物越来越受欢迎，提供一种同时使用含利培酮的缓释注射组合物和ssri类抗抑郁药治疗患者的方法，其中利培酮的剂量不必根据所施用的ssri剂量进行调整，这将是本领域的一大进步。18、本领域还需要改进治疗精神分裂症首次发作或复发的方法，特别是治疗精神分裂症急性加重的方法。在本领域取得的一项重大进步是提供了一种改进型方法，该方法使用包含利培酮的缓释注射组合物一线治疗精神分裂症急性加重，无需口服补充利培酮或该缓释注射组合物中的利培酮负荷剂量，其中，该组合物可在给药后8-24小时内提供治疗有效的利培酮血药水平，并在给药后约8天或约15天内对急性发作进行有效治疗，同时精神病患者还接受ssri类抗抑郁药治疗。在本领域取得的进一步改进是提供一种需要减少剂量的利培酮缓释注射组合物来治疗精神分裂症急性加重的方法，因为与其他已知的利培酮lai储库型组合物相比，减少剂量将在剂量等效的基础上降低与药物相关的不良事件(副作用)的发生率，并将降低与ssri类抗抑郁药的相互作用水平。技术实现思路1、本发明旨在提供一种改进型组合物，该改进型组合物用于治疗同时接受(施用)cyp2d6(细胞色素p450 2d6)酶抑制剂(如ssri类抗抑郁药)治疗的受试者的利培酮或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，受试者正在接受抑郁症和利培酮敏感性疾病、障碍或病症的治疗。2、本发明包括可注射储库型组合物、由该可注射储库型组合物形成的植入物、形成(制备)该植入物的方法、包含用于形成该可注射储库型组合物的组分的药剂盒、制备该可注射储库型组合物的方法、通过施用该可注射储库型组合物递送利培酮的方法、治疗利培酮和/或帕利哌酮(9-羟基-利培酮)敏感性疾病、障碍或病症的方法，以及通过施用该可注射储库型组合物和该cyp2d6酶抑制剂治疗cyp2d6酶抑制剂敏感性疾病、障碍或病症的方法。特别是，本说明中提及的治疗、手术或诊断方法应解释为提及用于此类方法的化合物、药物组合物和药剂。3、给药后，可注射储库型组合物从初始剂量开始提供治疗水平的活性分子血药浓度，并持续至少约28天。无需口服利培酮或帕利哌酮作为补充，也无需口服利培酮或帕利哌酮负荷剂量来达到活性分子的稳态目标血药浓度。与使用其他含有利培酮的长效注射(lai)储库型组合物不同，本发明的治疗方法还具有以下优势：即通过施用如本发明定义的缓释注射组合物，可以在利培酮口服给药方案终止后维持治疗水平的活性分子血浆浓度。此外，与使用其他含有利培酮的lai储库型组合物不同，本发明的治疗方法还具有以下优势：即通过口服每日一次剂量的利培酮，可以在缓释注射组合物给药方案终止后维持治疗水平的活性分子血浆浓度。从给药期间的第一日到最后一日，活性分子均能达到治疗水平。4、与使用其他含有利培酮的lai储库型组合物相比，本发明的方法：a)能更快地达到并维持治疗水平的活性分子(利培酮及其代谢物9羟基-利培酮，如存在)血药浓度；b)能大大提高临床疗效(治疗结果)。与使用其他含有利培酮的lai储库型组合物不同，本发明的治疗方法还具有以下优势：即通过施用如本发明定义的缓释注射组合物，可以在利培酮口服给药方案终止后维持治疗水平的活性分子血药浓度。5、本发明采用每隔约28天肌肉注射一次约75-100mg、约25-75mg或约75mg利培酮(包含在本文所述的缓释注射组合物中)的给药方案。无需像risperdal consta(如ndan021346所公开的)那样口服补充利培酮。与risperdalconsta和perseris(如nda n210655所公开的)不同，本发明从给药第一天起(给药后2-24小时内或8-24小时内)就能提供治疗有效的利培酮血药浓度，并且持续约27-31天、约28-31天或约27-29天。此外，与使用其他含有利培酮的lai储库型组合物不同，本发明的治疗方法还具有以下优势：即通过每日口服一次利培酮，可以在缓释注射组合物给药方案终止后维持治疗水平的活性分子(利培酮和/或帕利哌酮)血药浓度。6、本发明的缓释注射组合物可用于正在接受cyp2d6(细胞色素p450 2d6)酶抑制剂治疗的受试者。本发明提供了一种用于在接受cyp2d6酶抑制剂治疗的受试者中治疗利培酮敏感性疾病、障碍或病症的方法，该治疗方法包括通过肌肉注射给该受试者施用缓释注射组合物，该组合物包含约75mg利培酮、dmso和plga共聚物。在优选实施方案中，在施用cyp2d6酶抑制剂后，该缓释注射组合物的剂量保持不变(在治疗期间大致相同)，并且至少大约每四周施用一次该缓释注射组合物。7、也可在施用该缓释注射组合物后开始给受试者施用cyp2d6酶抑制剂。因此，本发明提供了一种用于治疗受试者的利培酮敏感性疾病、障碍或病症和cyp2d6酶抑制剂敏感性疾病、障碍或病症的方法，该治疗方法包括：a)通过肌肉注射给该受试者施用一定剂量的长效注射(lai)储库型组合物，该组合物包含约75mg利培酮、dmso和plga共聚物；b)在给药后2至4周内，给该受试者施用一定剂量的该cyp2d6酶抑制剂。在优选实施方案中，在施用该cyp2d6酶抑制剂后的治疗期内，该缓释注射组合物的剂量保持不变(大致相同)，并且大约每四周施用一次该缓释注射组合物。8、本发明还提供了一种用于在接受口服利培酮和cyp2d6酶抑制剂治疗的受试者中将每日一次利培酮口服给药方案转换为每28天一次利培酮缓释注射组合物给药方案的治疗方法，该治疗方法包括：a)停止对有此需要的受试者每日一次利培酮口服给药；b)在停药后24-48小时内或24小时内，给该受试者注射本文所述的缓释注射组合物，该组合物包含约75mg剂量的利培酮，从而在该受试者体内维持治疗有效的活性分子血药浓度达28天左右。在一些实施方案中，如果受试者每日一次利培酮口服剂量少于4mg，则给该受试者施用一定剂量的本文所述缓释注射组合物，其中含有最多(或不超过)约75mg利培酮。在其他实施方案中，如果受试者每日一次利培酮口服剂量为4mg或以上和/或最多6mg，则给该受试者施用一定剂量的本文所述缓释注射组合物，其中含有不超过约75mg利培酮。在一些实施方案中，cyp2d6剂量不会因开始使用该缓释注射组合物治疗而改变。9、本发明还提供了一种用于在接受口服利培酮和cyp2d6酶抑制剂治疗的受试者中将口服利培酮给药方案转换为利培酮长效注射(lai)组合物给药方案的治疗方法，该治疗方法包括：a)确定口服利培酮的受试者；b)停止口服利培酮；以及c)大约每四周或大约每月向该受试者肌肉注射一次一定剂量的缓释注射组合物，其中含有约75mg剂量的利培酮。在一些实施方案中，在停药后24-48小时内或24小时内施用首剂该缓释注射组合物。受试者口服利培酮的剂量可以少于每天约4mg，也可以从每天约4mg到每天约6mg，或到每天约8mg。在一些实施方案中，cyp2d6剂量不会因停止使用该缓释注射组合物治疗而改变。10、cyp2d6酶抑制剂可以一种或多种单独剂型给药。在一些实施方案中，cyp2d6酶抑制剂是一种选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)类抗抑郁药。该ssri可以选自由帕罗西汀(或其盐)和氟西汀(或其盐)组成的组。服用该ssri的受试者可能正在接受抑郁症、惊恐发作、强迫症(ocd)、严重经前期综合征(经前期情绪障碍)、焦虑症(社交焦虑和/或一般焦虑)、创伤后应激障碍、神经性贪食症、重度抑郁障碍、惊恐障碍、与双相i型障碍相关的抑郁障碍或难治性抑郁症(经至少两种其他方法治疗后仍未改善的抑郁症)的治疗。11、本发明提供了适用于接受诸如ssri等cyp2d6酶抑制剂(和含有利培酮的缓释注射组合物治疗的受试者的给药方案。下文列出了可对接受含有利培酮的缓释注射组合物治疗的受试者施用的cyp2d6酶抑制剂的示例。12、13、本发明提供了一种用于治疗有此需要的受试者的利培酮或帕利哌酮敏感性精神障碍的方法，该治疗方法包括通过肌肉注射给该受试者施用一定剂量的本文所述缓释注射组合物，其中，该受试者同时在接受ssri类抗抑郁剂治疗，该剂量的缓释注射组合物含有约75mg利培酮。在一些实施方案中，该ssri是peg2000(或peg-2k)。14、根据本发明的一个方面，该缓释注射组合物的初始剂量与其维持剂量的强度相同。例如，对于在接受其中含有约75mg利培酮初始剂量的缓释注射组合物治疗的受试者，该缓释注射组合物的第二次和后续维持剂量将包含约75mg剂量的利培酮。因此，在本发明的实施方案中，在受试者同时接受cyp2d6酶抑制剂治疗的整个治疗期间，给受试者施用的缓释注射组合物中的利培酮剂量浓度基本上保持不变。15、本发明的一个优选实施方案提供了一种用于治疗受试者的利培酮或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症和ssri敏感性疾病、障碍或病症的方法，该治疗方法包括(顺序不分先后)：a)给受试者施用如本文定义的含有利培酮的缓释注射组合物，该组合物含有剂量不超过约75mg的利培酮；和b)给受试者施用治疗有效剂量的ssri。16、在一些实施方案中，在施用该缓释注射组合物之前，受试者：a)精神状态不稳定，并出现中至重度精神病症状；b)首次出现精神分裂症急性加重；c)正在接受一种或多种口服抗精神病药治疗；d)以前曾经历过一次或多次精神分裂症急性加重发作；e)精神病症状恶化或精神分裂症即将复发；d)已经历过一次或多次精神分裂症急性加重发作；e)正经历精神病症状恶化或精神病即将复发；f)正经历中至重度精神病症状复发；和/或g)正在接受非本发明所述的缓释注射组合物治疗。17、在一些实施方案中：a)该缓释注射组合物含有约75mg利培酮、dmso和plga共聚物；b)在给药后，该缓释注射组合物在肌肉中形成生物可降解植入物；c)在给药前，将≤2.5％、≤5％、≤7.5％、≤10％、≤20％的利培酮溶解在该缓释注射组合物中；d)给药前，将按重量计>0％、≥0.5％、≥1％、≥5％、≥10％、≥15％或最多约20％的利培酮溶解在该组合物中；e)该plga共聚物中乳酸单体与乙醇酸单体的比例范围为约50:50至约75:25、约35:65至约75:25、约45:55至约70:30、约50:50至约65:35，或约65:35至约75:25、45:55至55:45，或48:52至52:48，或约50:50，即50:50±10％，或75:25±10％；f)在给药前，用于形成该缓释注射组合物的聚合物溶液的粘度范围为约0.5-7pa.s、约0.5-4pa.s、约0.7-4pa.s、约0.5-3.0pa.s、约0.7-3.0pa.s、约1.5-2.1pa.s±10％、约1.5至约2.5pa.s、约1.5至约2.3pa.s，或约1.7-1.8pa.s±10％；g)该plga共聚物具有约0.20-0.60dl/g、约0.30-0.55dl/g、约0.36-0.52dl/g、约0.40-0.58dl/g或约0.46-0.51dl/g的固有粘度，采用乌氏0b号玻璃毛细管粘度计在30℃下在氯仿中以0.5％的浓度(重量百分比)测量；h)该缓释注射组合物中dmso与利培酮的重量比为约5:1至约4:1、约4.6:1至约4.8:1、约4.6:1至约4.7:1、约4.67:1、约4.66:1或约4.68:1，或约4.66:1；i)该缓释注射组合物中利培酮与(plga+利培酮)的重量比(以利培酮重量占利培酮加plga重量的百分比表示)在约15-40％、约25-35％、约30-35％、约31-35％、约32-34％或约33％的范围内；j)该plga共聚物采用酯基或羧基封端；k)该制剂中利培酮的含量按重量百分比计为约10-15％、约11-14％、约12-14％或约13％；l)利培酮部分溶解或基本上不完全溶解在该组合物中；m)该plga聚合物经过β或γ射线辐照，优选辐照范围为10-30kgy，更优选辐照范围为15-30kgy，最优选辐照范围为16-25kgy±10％；n)该缓释注射组合物是无菌的；o)该缓释注射组合物从给药之日起，在至少四周的给药期内，可持续为受试者提供治疗有效的血药浓度；p)在给药前，该缓释注射组合物的粘度范围为约1.0-7.0pa.s、约1.5-7.0pa.s或约1.8-6.5pa.s；q)溶剂(dmso)与聚合物溶液的重量比(以溶剂重量占聚合物加溶剂重量的百分比表示)为约50-75％、约65-75％、约60-70％、约68-72％或约70％；r)该缓释注射组合物中plga的浓度范围为24-50％、24-40％、24-30％、25-27％或26％(以聚合物重量占组合物总重量的百分比表示)；并且/或者s)基于该缓释注射组合物的总重量，可注射储库型组合物中dmso的含量按重量百分比计为约55-65％、约57-63％、约60-62％或约61％。18、对于75mg的药物剂量强度，示例性药剂盒可包含约90mg(或约75-105mg或约80-100mg或约85-105mg或约85-95mg)药物(利培酮、帕利哌酮或其混合物)、约420mg(或约405-435mg或约415-425mg)dmso和约180mg(或约165-200mg或约170-190mg或约175-185mg)l:g单体摩尔比为约45:55至约55:45(或约50:50)的plga。19、在一些实施方案中，在给药前，该缓释注射组合物包含约75mg(或约65-85mg或约70-80mg)药物、dmso和plga，其中，该药物的含量按重量百分比计为约10-15％，dmso的含量按重量百分比计为约55-65％，plga的含量按重量百分比计为约24％-30％，并且plga的l:g单体摩尔比为约45:55至55:45。20、在一些实施方案中，在给药前，该缓释注射组合物包含约75mg(或约65-85mg或约70-80mg)药物、dmso和plga，其中，该药物的含量按重量百分比计为约12-14％，dmso的含量按重量百分比计为约57-63％，plga的含量按重量百分比计为约25-27％，并且plga的l:g单体摩尔比为约45:55至55:45。21、对于100mg的药物剂量强度，示例性药剂盒可包含约115mg(或约100-130mg或约105-125mg或约110-120mg)药物(利培酮、帕利哌酮或其混合物)、约537mg(或约515-560mg或约520-550mg或约530-545mg)dmso和约230mg(或约215-245mg或约220-235mg)l:g单体摩尔比为约45:55至约55:45(或约50:50)的plga。22、在一些实施方案中，在给药前，该缓释注射组合物包含约100mg(或约85-115mg或约90-110mg或约95-105mg)药物、dmso和plga，其中，该药物的含量按重量百分比计为约10-15％，dmso的含量按重量百分比计为约55-65％，plga的含量按重量百分比计为约24％-30％，并且plga的l:g单体摩尔比为约45:55至55:45。23、在一些实施方案中，在给药前，该缓释注射组合物包含约100mg(或约85-115mg或约90-110mg或约95-105mg)药物、dmso和plga，其中，该药物的含量按重量百分比计为约12-14％，dmso的含量按重量百分比计为约57-63％，plga的含量按重量百分比计为约25-27％，并且plga的l:g单体摩尔比为约45:55至55:45。24、在一些实施方案中，制备该缓释注射组合物的步骤包括：a)将dmso与plga和药物的粉末混合物混合10分钟或更短时间、5分钟或更短时间、4分钟或更短时间、3分钟或更短时间、2分钟或更短时间、1分钟或更短时间，或30秒或更短时间，从而形成该缓释注射组合物，其中，按重量百分比计该药物的至少80％悬浮在其中，并且plga完全溶解在其中。当使用注射器作为容器时，通过将注射器连接在一起并根据需要反复推拉各自的活塞来实现各组分的混合。在一些实施方案中，活塞的推动次数为200次或更少、150次或更少、100次或更少、75次或更少、50次或更少。推动是指使液体从一个注射器流向另一个注射器。25、该缓释注射组合物可以肌肉注射或皮下注射，也可注射到脂肪组织中，优选肌肉注射至臀肌或三角肌中。26、在一些实施方案中，本发明的治疗方法：a)不包括在通过肌肉注射施用该缓释注射组合物之前，口服该缓释注射组合物中一个或多个(复数)利培酮负荷剂量的步骤；并且/或者b)不包括在该28天或每月期间内口服一个或多个剂量的利培酮的步骤。27、本发明的治疗方法中使用的组合物可以作为形成该组合物的药剂盒提供。在一些实施方案中，药物和生物相容性聚合物装在第一容器中，dmso装在单独的第二容器中。优选地，该第一容器和该第二容器中至少有一个是一次性或非一次性注射器、小瓶、器械或药管，更优选地，该第一容器和该第二容器均为一次性注射器。容器可以是注射器、小瓶、胶囊、安瓿瓶、器械或药管。在另一个实施方案中，三种成分分别装在各自的容器中。在另一个实施方案中，dmso和利培酮装在第一容器中，聚合物装在第二容器中。必要时，例如通过连接器或使用外螺纹和内螺纹注射器将两个容器中的内容物混合在一起，例如通过来回移动注射器的活塞，从而使本发明的组合物重组。28、因此，该治疗方法可进一步包括下列步骤中的一个或多个步骤：a)提供一种药剂盒，该药剂盒包括至少两个容器，分别装有缓释注射组合物的成分，并且将该至少两个容器中的内容物混合以形成该组合物；b)提供一种药剂盒，该药剂盒包括至少两个容器，分别装有缓释注射组合物的成分，并且将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合以形成该组合物，其中，该第一容器装有plga和利培酮，该第二容器装有dmso；c)提供一种药剂盒，该药剂盒包括至少两个容器，分别装有缓释注射组合物的成分，并且将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合以形成该组合物，其中，该第一容器装有利培酮，第二容器装有plga和dmso；或d)提供一种药剂盒，该药剂盒包括多个容器，分别装有缓释注射组合物的成分，并且将该多个容器的内容物混合以形成该组合物，其中，该多个容器包括装有利培酮的第一容器、装有plga的第二容器和装有dmso的第三容器。在一些实施方案中，该药剂盒包括单剂量利培酮。29、本发明提供了一种用于治疗利培酮和/或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症的方法，该治疗方法包括制备缓释注射组合物，以及向有此需要的受试者施用该缓释注射组合物，从而治疗该疾病、障碍或病症。该治疗方法可进一步包括提供如本文所述的药剂盒的步骤。30、在一些实施方案中，给药方法包括：a)提供一种药剂盒，该药剂盒包括装有dmso的容器和装有药物和plga的容器，其中，该plga具有如本文所述的粒度分布；b)通过混合容器中的组分制备如本文所述的缓释注射组合物，从而形成该缓释注射组合物；以及c)向受试者施用该缓释注射组合物。31、在一些实施方案中，治疗方法包括：a)提供一种药剂盒，该药剂盒包括装有dmso的容器和装有药物和plga的容器，其中，该plga具有如本文所述的粒度分布；b)通过混合容器中的组分制备如本文所述的缓释注射组合物，从而形成该缓释注射组合物；以及c)向有此需要的受试者施用该缓释注射组合物。32、在如本文所述的方法和药剂盒中，dmso、plga和药物可以分别装在该药剂盒中的两个、三个或更多容器中。33、示例性利培酮或帕潘立酮敏感性疾病、障碍或病症包括，例如，精神病、妄想性精神病、精神病性抑郁症、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍、分裂情感障碍、非精神分裂症性精神病、阿斯伯格综合征、图雷特综合症、强迫症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、人格障碍、攻击性、抑郁症、痴呆症、智力障碍和行为障碍、精神发育迟滞和自闭症、自闭症谱系障碍、焦虑症、进食障碍、神经性焦虑症、失眠症、特发性肌张力障碍、药物滥用，以及它们的任意组合。上述疾病、障碍和病症急性加重发作的治疗在本发明的范围内。优选治疗精神分裂症、情感分裂症、双相情感障碍和双相躁狂症。34、在一些实施方案中，精神病是指急性精神病发作，例如精神分裂症急性加重，其中，大约每28天、大约每28-32天或大约每月通过肌肉注射施用一次如本发明所述的含有利培酮的缓释注射组合物。35、本发明包括如本发明所述的各方面、实施方案和子实施方案的所有组合。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种缓释注射组合物，其中包含约75mg利培酮、dmso和plga共聚物，用于治疗同时接受cyp2d6(细胞色素p450 2d6)酶抑制剂治疗的受试者的利培酮敏感性疾病、障碍或病症，其中，该用途包括通过肌肉注射向所述受试者施用所述组合物。
2.一种缓释注射组合物，其中包含约75mg利培酮、dmso和plga共聚物，用于治疗受试者的利培酮或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症和cyp2d6酶抑制剂敏感性疾病、障碍或病症，其中，该用途包括：
3.根据权利要求1或2中任一项所述用途的组合物，其中，所述用途包括至少约每四周注射至少一剂所述缓释注射组合物，并在施用所述cyp2d6酶抑制剂后的治疗期间保持所述缓释注射组合物的剂量基本上恒定。
4.根据权利要求3所述用途的组合物，其中，所述cyp2d6酶抑制剂是一种选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)。
5.根据权利要求4所述用途的组合物，其中，对所述受试者施用所述ssri以治疗下列疾病或障碍中的一种或多种：抑郁症、惊恐发作、强迫症(ocd)、严重经前期综合征(经前期情绪障碍)、焦虑症(社交焦虑和/或一般焦虑)、创伤后应激障碍、神经性贪食症、重度抑郁障碍、惊恐障碍、与双相i型障碍相关的抑郁障碍或难治性抑郁症(经至少两种其他方法治疗后仍未改善的抑郁症)。
6.根据权利要求5所述用途的组合物，其中，所述ssri是帕罗西汀或其药学上可接受的盐或氟西汀或其药学上可接受的盐。
7.一种缓释注射组合物，其中包含约75mg剂量的利培酮，用于将正在接受口服利培酮与cyp2d6酶抑制剂治疗的受试者从每日一次利培酮口服给药方案转换为约每28天一次利培酮缓释注射组合物给药方案的治疗方法，其中，所述治疗方法包括：a)停止对所述受试者每日一次利培酮口服给药；b)在所述停药后24-48小时内或24小时内，给所述受试者注射根据权利要求1至6中任一项所述的缓释注射组合物，所述组合物包含约75mg剂量的利培酮，从而在所述受试者体内维持治疗有效的活性分子血药浓度达28天左右。
8.根据权利要求7所述用途的缓释注射组合物，其中：a)当所述受试者的每日一次利培酮口服给药剂量少于4mg时，向所述受试者施用的所述缓释注射剂组合物中的利培酮不超过75mg；或b)当所述受试者的每日一次利培酮口服给药剂量为4mg或更多和/或最多8mg时，向所述受试者施用的所述缓释注射剂组合物中的利培酮不超过75mg。
9.根据权利要求8所述用途的缓释注射组合物，其中，所述cyp2d6的剂量不因开始接受所述缓释注射组合物治疗而改变。
10.一种缓释可注射组合物，其中包含利培酮、dmso和plga共聚物，用于治疗有此需要的受试者的ssri敏感性疾病或障碍和利培酮或帕利哌酮敏感性疾病或障碍，其中，所述用途包括以所述缓释可注射组合物形式向所述受试者施用治疗有效剂量的75mg利培酮和治疗有效剂量的ssri。
11.根据权利要求10所述用途的缓释注射组合物，其中，a)所述ssri反应性疾病或障碍选自由以下各项组成的组：抑郁症、惊恐发作、强迫症(ocd)、严重经前期综合征(经前期情绪障碍)、焦虑症(社交焦虑和/或一般焦虑)、创伤后应激障碍、神经性贪食症、重度抑郁障碍、惊恐障碍、与双相i型障碍相关的抑郁障碍或难治性抑郁症(经至少两种其他方法治疗后仍未改善的抑郁症)；b)利培酮或帕利哌酮敏感性疾病或障碍选自由以下各项组成的组：精神病、妄想性精神病、精神抑郁症、强迫症、精神分裂症、双相情感障碍、分裂情感障碍、非分裂性精神病、阿斯伯格综合征、图雷特综合症、强迫症、创伤后应激障碍、注意力缺陷多动障碍、人格障碍、攻击性、抑郁症、痴呆症、智力障碍和行为障碍、精神发育迟滞和自闭症、自闭症谱系障碍、焦虑症、进食障碍、神经性焦虑症、失眠症、特发性肌张力障碍、药物滥用，以及它们的任意组合。
12.根据权利要求11所述用途的缓释注射组合物，其中，所述利培酮敏感或帕利哌酮敏感性疾病或障碍选自由以下各项组成的组：精神分裂症、分裂情感性紊乱、双相情感障碍和双相躁狂症。
13.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，其中：a)所述缓释注射组合物每28天或约每月通过肌肉注射施用一次；b)在所述施用前，将按重量百分比计大于0％且小于20％的所述利培酮溶解在所述组合物中；c所述plga共聚物中乳酸与乙醇酸单体比为约50:50至约75:25之间；d)所述缓释注射组合物的粘度范围为约0.5-7pa.s；e)所述缓释注射组合物中dmso与利培酮的重量比为约5:1至约4:1之间；f)所述缓释注射组合物中利培酮与(plga+利培酮)的重量比(以利培酮重量占利培酮加plga总重量的百分比表示)在约25-35％的范围内。
14.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，其中，所述用途：a)不包括在通过肌肉注射施用所述缓释注射组合物之前，口服所述缓释注射组合物中一个或多个(复数)利培酮负荷剂量的步骤；和/或b)不包括在所述28天或每月期间内口服一个或多个剂量的利培酮的步骤。
15.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，其中，所述受试者：a)精神状态不稳定，并出现中至重度精神病症状；b))首次出现精神分裂症急性加重；c正在接受一种或多种口服抗精神病药治疗；d)以前曾经历过一次或多次精神分裂症急性加重发作；e)精神症状恶化或精神分裂症即将复发；d))已历过一次或多次精神分裂症急性加重发作；e正经历精神病症状恶化或精神病即将复发；f)正经历中至重度精神病症状复发；和/或g)正在接受非本发明所述的缓释注射组合物治疗。
16.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，其中：a)所述缓释注射组合物包含约75mg利培酮维持剂量；b)所述缓释注射组合物包含利培酮、dmso和plga共聚物；c)在给药后，所述缓释注射组合物在肌肉中形成生物可降解植入物；d)在给药前，≤2.5％、≤5％、≤7.5％、≤10％、≤20％的利培酮溶解在所述缓释注射组合物中；e)按重量百分比计>0％、≥0.5％、≥1％、≥5％、≥10％、≥15％或最多约20％的利培酮在给药前溶解在所述组合物中；f)所述plga共聚物中乳酸与乙醇酸单体比的范围为约50:50至约75:25、约35:65至约75:25、约45:55至约70:30、约50:50至约65:35，或约65:35至约75:25、45:55至55:45，或48:52至52:48，或约50:50，即50:50±10％或75:25±10％；g)在给药前，用于形成所述缓释注射组合物的聚合物溶液的粘度范围为约0.5-7pa.s、约0.5-4pa.s、约0.7-4pa.s、约0.5-3.0pa.s、约0.7-3.0pa.s、约1.5-2.1pa.s±10％、约1.5至约2.5pa.s、约1.5至约2.3pa.s或约1.7-1.8pa.s±10％；h)所述plga共聚物具有约0.20-0.60dl/g、约0.30-0.55dl/g、约0.36-0.52dl/g、约0.40-0.58dl/g或约0.46-0.51dl/g的固有粘度；i)所述缓释注射组合物中dmso与利培酮的重量比为约5:1至约4:1、约4.6:1至约4.8:1、约4.6:1至约4.7:1、约4.67:1、约4.66:1或约4.68:1，或约4.66:1；g)所述缓释注射组合物中利培酮与(plga+利培酮)的重量比(以利培酮重量占利培酮加plga总重量的百分比表示)在约15-40％、约25-35％、约30-35％、约31-35％、约32-34％或约33％的范围内；k)所述plga共聚物采用酯基或羧基封端；l)所述制剂中利培酮的含量按重量百分比计为约10-15％、约11-14％、约12-14％或约13％；m)利培酮部分溶解或基本上不完全溶解在所述组合物中；n)所述plga聚合物经过β或γ射线辐照，优选辐照范围为10-30kgy，更优选辐照范围为15-30kgy，最优选辐照范围为16-25kgy±10％；o)所述组合物是无菌的；p)所述注射组合物从给药之日起，在至少四周的给药期内，可持续为所述受试者提供治疗有效的血药浓度；q)在给药前，所述缓释注射组合物的粘度范围为约1.0-7.0pa.s、约1.5-7.0pa.s或约1.8-6.5pa.；r)所述溶剂(dmso)与所述聚合物溶液的重量比(以所述溶剂的重量占所述聚合物+溶剂总重量的百分比表示)为约50-75％、约65-75％、约60-70％、约68-72％或约70％；s)所述缓释注射组合物中所述plga的浓度范围为24-50％、24-40％、24-30％、25-27％或26％(以所述聚合物的重量占所述组合物的总重量的百分比表示)；并且/或者t)基于所述缓释注射组合物的总重量，可注射储库型组合物中dmso的含量按重量百分比计为约55-65％、约57-63％、约60-62％或约61％。
17.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，其中，在所述施用后，所述缓释注射组合物提供活性分子血药浓度曲线：a)在给药期的前6天、前3天、前2天或前1天或2天，血药浓度曲线显示最大值；b)在4周给药期的后1至24天，血药浓度曲线显示最大值；c)在给药期的前几天，血药浓度曲线显示最大值，而在给药期的剩余天数内，血药浓度显示最大值；d)在给药期间，血药浓度曲线基本上持平(标准偏差在均值或中值的±30％、±25％、±20％、±15％、±10％或±5％范围内)；e)在给药期间的前48小时或前72小时或前24至48小时内，血药浓度曲线达到峰值；并且/或者f)在4至5周给药期的后10至28天或后18至25天内，血药浓度曲线达到峰值。
18.根据前述权利要求中任一项所述用途的缓释注射组合物，进一步包括：a)提供包含dmso的容器和包含利培酮和所述plga共聚物的容器，并将所述容器的内容物混合以形成所述缓释注射组合物，然后施用所述缓释注射组合物；或者b)提供一个包含dmso的容器、一个包含利培酮的容器和一个包含所述plga共聚物的容器，并混合容器中的内容物以形成所述可注射储库型组合物，然后施用所述可注射储库型组合物。
19.根据权利要求18所述用途的缓释注射组合物，其中，所述容器包含在药剂盒中。
20.根据权利要求19所述用途的缓释注射组合物，其中，所述药剂盒包含单剂量利培酮。
技术总结
缓释注射组合物，用于在接受一种或多种CYP2D6(细胞色素P450 2D6)酶抑制剂治疗的受试者中与利培酮联合治疗利培酮或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症。缓释注射组合物，用于治疗利培酮或帕利哌酮敏感性疾病、障碍或病症，并同时CYP2D6酶抑制剂敏感性疾病、障碍或病症。含有利培酮和CYP2D6酶抑制剂的缓释注射组合物，其中，利培酮的剂量不必根据CYD2D6酶抑制剂的给药剂量而减少。
技术研发人员：I·古铁罗阿杜里兹,G·弗兰科罗德里格斯
受保护的技术使用者：罗维实验室制药股份公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5