一种可改善认知的组合物及其在阿尔茨海默病防治中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种可改善认知的组合物及其在阿尔茨海默病防治中的应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默病（alzheimer's disease, ad）及相关痴呆疾病对全球公共卫生和社会经济造成了巨大影响。根据阿尔茨海默病国际组织2018年的估计，全球痴呆患病人数约为5000万，并预计到2050年将增加一倍，达到约1亿人。ad是老年人最常见的神经退行性疾病，其特征是认知功能减退、aβ沉积和神经原纤维缠结，其他病理特征包括进行性神经元和突触变性/丢失、神经炎症和氧化损伤。

2、ad是一种复杂的临床综合征，其特征为多个认知领域的进行性衰退，包括记忆、语言、执行功能、视觉空间能力、人格和行为等方面。这种认知功能的下降最终导致患者无法独立完成日常生活中的工具性和/或基本活动。

3、ad是一个进行性加重的过程。ad的病理改变可能在没有明显临床症状的情况下就已经开始，随后进展至轻度认知障碍阶段，最终导致明显的痴呆症状。

4、目前，针对ad患者的药物治疗选择有限，主要包括两类：（1）胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）：适用于轻度、中度或重度ad患者以及帕金森病相关痴呆患者。（2）n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体拮抗剂（如美金刚）：作为非竞争性nmda受体拮抗剂和多巴胺激动剂，主要用于治疗中度至重度ad患者，特别是那些表现出注意力和警觉性困难的患者。但这些药物疗效有限，且可能引起一系列副作用，因此期望新的防治ad药物出现。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种可改善认知的组合物及其在阿尔茨海默病防治中的应用。

2、第一方面，本发明要求保护一种用于改善认知的组合物。

3、本发明所要求保护的组合物还具有如下功能：治疗和/或预防神经退行性疾病阿尔茨海默病；改善神经退行性疾病症状；降低β-淀粉样蛋白对神经细胞的毒性。其中，所述神经退行性疾病尤其为认知退行病，如阿尔茨海默病。

4、所述组合物为组合物a或组合物b或组合物c；

5、所述组合物a由神经元细胞膜保护剂和神经修复因子组成；

6、所述组合物b由所述神经元细胞膜保护剂、所述神经修复因子和增强保护剂组成；

7、所述组合物c由所述神经修复因子组成；

8、所述神经元细胞膜保护剂由如下中的全部或部分组成：omega-3脂肪酸和磷脂类化合物；

9、所述omega-3脂肪酸为二十二碳六烯酸（dha）和/或二十碳五烯酸（epa）；所述磷脂类化合物为磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱和/或磷脂酰乙醇胺；且所述组合物能够显著提高神经元细胞膜的稳定性和完整性。

10、所述神经修复因子由如下中的全部或部分组成：d族维生素和b族维生素；

11、所述d族维生素为维生素d2和/或维生素d3；所述b族维生素选自维生素b12、维生素b6、维生素b1和/或维生素b9；且所述组合物能够促进神经元细胞的生长和修复。

12、所述增强保护剂由如下中的全部或部分组成：牛磺酸和类胡萝卜素；其中，所述牛磺酸可选择性地被牛磺酸衍生物（如-乙酰牛磺酸）部分或全部替代；所述类胡萝卜素为虾青素、β-胡萝卜素和/或叶黄素；且所述组合物能够增强神经元细胞的抗氧化能力和能量代谢。

13、进一步地，所述神经元细胞膜保护剂可为如下任一：

14、（a1）由如下质量份的所述omega-3脂肪酸和所述磷脂类化合物组成（对应动物实验）：

15、所述omega-3脂肪酸（如dha）：1-10质量份（如3.3质量份）；

16、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：1质量份；

17、（a2）由如下摩尔份的所述omega-3脂肪酸和所述磷脂类化合物组成（对应细胞实验）：

18、所述omega-3脂肪酸（如dha）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

19、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：1摩尔份。

20、在本发明的一个实施案例中，所述神经元细胞膜保护剂由质量配比为3.3:1的dha和磷脂酰丝氨酸组成（对应动物实验）。在本发明的另一个实施案例中，所述神经元细胞膜保护剂由摩尔比为1:1的dha和磷脂酰丝氨酸组成（对应细胞实验）。

21、进一步地，所述神经修复因子为如下任一：

22、（b1）由如下质量份的维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

23、维生素d（如维生素d3）：0.1质量份；

24、维生素b12：0.05-1质量份（如0.1质量份）；

25、维生素b6：5-50质量份（如10质量份）；

26、维生素b1：10-100质量份（如20质量份）；

27、维生素b9：0.4-4质量份（如0.8质量份）；

28、（b2）由如下摩尔份的维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

29、维生素d（如维生素d3）：1摩尔份；

30、维生素b12：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

31、维生素b6：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

32、维生素b1：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

33、维生素b9：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）。

34、在本发明的一个实施案例中，所述神经修复因子由质量配比为0.1:0.1:10:20:0.8的维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应动物实验）。在本发明的另一个实施案例中，所述神经修复因子由摩尔比为1:1:1:1:1的维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应细胞实验）。

35、进一步地，所述增强保护剂为如下任一：

36、（c1）由如下质量份的牛磺酸和所述类胡萝卜素组成：

37、牛磺酸：1-10质量份（如5质量份）；

38、所述类胡萝卜素（如虾青素）：1质量份；

39、（c2）由如下摩尔份的牛磺酸和所述类胡萝卜素组成：

40、牛磺酸：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

41、所述类胡萝卜素（如虾青素）：1摩尔份；

42、其中，所述牛磺酸可选择性地被牛磺酸衍生物（如-乙酰牛磺酸）部分或全部替代。

43、在本发明的一个实施案例中，所述增强保护剂由质量配比为5:1的牛磺酸和虾青素组成（对应动物实验）。在本发明的另一个实施案例中，所述增强保护剂由摩尔比为1:1的牛磺酸和虾青素组成（对应细胞实验）。

44、更进一步地，所述组合物为如下任一：

45、（d1）由如下质量份的所述omega-3脂肪酸、所述磷脂类化合物、维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1、维生素b9、牛磺酸和所述类胡萝卜素组成：

46、所述omega-3脂肪酸（如dha）：8000-24000质量份（如16000质量份）；

47、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：2400-7200质量份（如4800质量份）；

48、维生素d（如维生素d3）：1质量份；

49、维生素b12：0.5-2质量份（如1质量份）；

50、维生素b6：50-150质量份（如100质量份）；

51、维生素b1：100-300质量份（如200质量份）；

52、维生素b9：4-12质量份（如8质量份）；

53、牛磺酸：2500-7500质量份（如5000质量份）；

54、所述类胡萝卜素（如虾青素）：500-1500质量份（如1000质量份）；

55、（d2）由如下质量份的所述omega-3脂肪酸、所述磷脂类化合物、维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

56、所述omega-3脂肪酸（如dha）：8000-24000质量份（如16000质量份）；

57、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：2400-7200质量份（如4800质量份）；

58、维生素d（如维生素d3）：1质量份；

59、维生素b12：0.5-2质量份（如1质量份）；

60、维生素b6：50-150质量份（如100质量份）；

61、维生素b1：100-300质量份（如200质量份）；

62、维生素b9：4-12质量份（如8质量份）；

63、（d3）由如下质量份的维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

64、维生素d（如维生素d3）：1质量份；

65、维生素b12：0.5-2质量份（如1质量份）；

66、维生素b6：50-150质量份（如100质量份）；

67、维生素b1：100-300质量份（如200质量份）；

68、维生素b9：4-12质量份（如8质量份）；

69、（d4）由如下摩尔份的所述omega-3脂肪酸、所述磷脂类化合物、维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1、维生素b9、牛磺酸和所述类胡萝卜素组成：

70、所述omega-3脂肪酸（如dha）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

71、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

72、维生素d（如维生素d3）：1摩尔份；

73、维生素b12：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

74、维生素b6：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

75、维生素b1：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

76、维生素b9：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

77、牛磺酸：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

78、所述类胡萝卜素（如虾青素）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

79、（d5）由如下摩尔份的所述omega-3脂肪酸、所述磷脂类化合物、维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

80、所述omega-3脂肪酸（如dha）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

81、所述磷脂类化合物（如磷脂酰丝氨酸）：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

82、维生素d（如维生素d3）：1摩尔份；

83、维生素b12：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

84、维生素b6：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

85、维生素b1：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

86、维生素b9：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

87、（d6）由如下摩尔份的维生素d、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成：

88、维生素d（如维生素d3）：1摩尔份；

89、维生素b12：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

90、维生素b6：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

91、维生素b1：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

92、维生素b9：0.5-2摩尔份（如1摩尔份）；

93、在所述（d1）和所述（d4）中，所述牛磺酸可选择性地被牛磺酸衍生物（如-乙酰牛磺酸）部分或全部替代。

94、在本发明的一个实施案例中，所述组合物由质量配比为16000：4800:1:1:100:200:8:5000:1000的dha、磷脂酰丝氨酸、维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1、维生素b9、牛磺酸和虾青素组成（对应动物实验vit+dp+ta，即神经修复因子、神经元细胞膜保护剂和增强保护剂组合）。在本发明的另一个实施案例中，所述组合物由质量配比为16000：4800:1:1:100:200:8的dha、磷脂酰丝氨酸、维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应动物实验vit+dp，即神经修复因子和神经元细胞膜保护剂组合）。在本发明的再一个实施案例中，所述组合物由质量配比为1:1:100:200:8的维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应动物实验vit，即神经修复因子组）。在本发明的再一个实施案例中，所述组合物由摩尔比为1:1:1:1:1:1:1:1:1的dha、磷脂酰丝氨酸、维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1、维生素b9、牛磺酸和虾青素组成（对应细胞实验vit+dp+ta）。在本发明的另一个实施案例中，所述组合物由摩尔比为1:1:1:1:1:1:1的dha、磷脂酰丝氨酸、维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应细胞实验vit+dp）。在本发明的另一个实施案例中，所述组合物由摩尔比为1:1:1:1:1的维生素d3、维生素b12、维生素b6、维生素b1和维生素b9组成（对应细胞实验vit）。

95、第二方面，本发明要求保护前文第一方面中所述的组合物在改善认知或制备用于改善认知的产品中的应用。

96、其中，所述改善认知可包括空间学习和记忆能力、新物体识别能力等。

97、第三方面，本发明要求保护前文第一方面中所述的组合物在如下任一中的应用：

98、（a1）制备用于治疗和/或预防神经退行性疾病的产品；或，治疗和/或预防神经退行性疾病；

99、（a2）制备用于改善神经退行性疾病症状的产品；或，改善神经退行性疾病症状。

100、其中，所述神经退行性疾病可为认知退行病，如阿尔茨海默病。

101、第四方面，本发明要求保护前文第一方面中所述的组合物在降低神经毒性蛋白对神经细胞的毒性或制备能够降低神经毒性蛋白对神经细胞的毒性的产品中的应用。

102、其中，所述神经毒性蛋白包括但不限于β-淀粉样蛋白、tau蛋白、tdp-43蛋白和α-突触核蛋白等。在本发明的一个实施案例中，所述神经毒性蛋白为β-淀粉样蛋白。

103、其中，所述神经细胞包括但不限于原代神经元细胞、sh-sy5y细胞和利用ipsc多能干细胞诱导的神经元细胞等。在本发明的一个实施案例中，所述神经细胞为sh-sy5y细胞。

104、第五方面，本发明要求保护一种产品，所述产品具有如下任一功能：

105、（b1）改善认知；

106、（b2）治疗和/或预防神经退行性疾病；

107、（b3）改善神经退行性疾病症状；

108、（b4）降低神经毒性蛋白对神经细胞的毒性作用。

109、在（b2）和（b3）中，所述神经退行性疾病可为认知退行病，如阿尔茨海默病。

110、在（b4）中，所述神经毒性蛋白包括但不限于β-淀粉样蛋白、tau蛋白、tdp-43蛋白和α-突触核蛋白等。所述神经细胞包括但不限于原代神经元细胞、sh-sy5y细胞和利用ipsc多能干细胞诱导的神经元细胞等。

111、本发明所要求保护的产品包含前文第一方面中所述的组合物。

112、在上述相关方面中，所述产品可为营养强化剂，也可以为药品。作为营养强化剂可单独用于饮料、输注液或食物原料，或与其它营养补充剂或治疗剂相结合。也可进一步与药用化合物、载体、或具有有利传递性能（即适于传递给受试者）的辅剂制成制剂使用。这样的组合物典型地包含本发明的水果基营养补充剂和药用载体。此处术语“药用载体”倾向于包括任何及所有与药用相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌化合物、等渗和缓释化合物，以及类似物质。这种载体或稀释剂的优选实施例包括，但不限于水、生理盐水、林格氏液、葡萄糖溶液、以及5％人血清白蛋白。脂质体和非水性载体如非挥发性油也可使用。用这些介质和化合物制备药学活性物质是本领域周知的。

113、第六方面，本发明还要求保护一种改善认知的方法，包括如下步骤：给受试者服用有效剂量的前文第一方面中所述的组合物。

114、第七方面，本发明还要求保护一种治疗和/或预防神经退行性疾病的方法，包括如下步骤：给受试者服用有效剂量的前文第一方面中所述的组合物。

115、第八方面，本发明还要求保护一种改善神经退行性疾病症状的方法，包括如下步骤：给受试者服用有效剂量的前文第一方面中所述的组合物。

116、第九方面，本发明还要求保护一种降低神经毒性蛋白对神经细胞的毒性的方法，包括如下步骤：用有效剂量的前文第一方面中所述的组合物处理受神经毒性蛋白损害或将受神经毒性蛋白损害的神经细胞。

117、在上述相关方面中，所述受试者为神经退行性疾病患者。所述神经退行性疾病可为认知退行病，如阿尔茨海默病。所述神经毒性蛋白包括但不限于β-淀粉样蛋白、tau蛋白和α-突触核蛋白等。所述神经细胞包括但不限于原代神经元细胞、sh-sy5y细胞和利用ipsc多能干细胞诱导的神经元细胞等。

118、在上述各相关方面中，所述改善阿尔茨海默病症状具体可体现为行为学的改善和/或病理学的改善。其中，所述行为学的改善可为改善认知。所述病理学的改善可为如下：减少海马齿状回（dg）区域的aβ沉积和小胶质细胞激活、减少dg区域的app和磷酸化app沉积、降低app和tau蛋白的水平、恢复海马齿状回络丝蛋白（reelin）的分泌。

119、本发明通过体内外实验证实，本发明所提供的组合物能显著性改善阿尔茨海默病模型的病理情况。体外实验上，本发明组合物能够减轻aβ在sh-sy5y 细胞中的毒性作用。体内实验上，5xfad小鼠的认知能力、病理切片显示，本发明组合物能够显著改善5xfad小鼠的认知能力。总体来看，本发明的组合物，能够对认知能力的改善有显著疗效；同时，对阿尔茨海默病也有一定的防治效果。

120、另外，本发明所提供的组合物的组成成分为营养强化剂/营养补充剂，其具有更温和的作用机制，副作用较少，适合长期使用。其可能对整体健康有益，不仅针对ad症状，还可能改善衰老带来的全身脏器功能减退。其可以减少合并用药的风险，特别是对于需要服用多种药物的老年患者而言。

技术特征：

1.用于改善认知的组合物，其特征在于：所述组合物为如下任一：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：在所述（d1）中，各物质的质量份如下：

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：在所述（d2）中，各物质的摩尔份如下：

4.权利要求1-3中任一所述的组合物在制备用于改善认知的产品中的应用。

5.权利要求1-3中任一所述的组合物在如下任一中的应用：

6.权利要求1-3中任一所述的组合物在制备能够降低神经毒性蛋白对神经细胞的毒性的产品中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述神经细胞为原代神经元细胞、sh-sy5y细胞或利用ipsc多能干细胞诱导的神经元细胞。

8.一种产品，包含权利要求1-3中任一所述的组合物；

技术总结
本发明公开了一种可改善认知的组合物及其在阿尔茨海默病防治中的应用。本发明涉及生物医药领域，提供了一种改善认知的组合物，由神经元细胞膜保护剂（omega‑3脂肪酸和/或磷脂类化合物）和神经修复因子（D族维生素和/或B族维生素）组成，或由所述神经元细胞膜保护剂、所述神经修复因子和增强保护剂（牛磺酸和/或类胡萝卜素）组成，或由所述神经修复因子组成。本发明通过体内外实验证实，本发明所提供的组合物能够对认知能力的改善有显著疗效；同时，对阿尔茨海默病也有一定的防治效果。

技术研发人员：柳青,张学,王高杰
受保护的技术使用者：中国医学科学院北京协和医院
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5