一种用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法及其应用

一、本发明涉及医药制剂领域，特别是一种用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法及其应用。

背景技术：

0、二、背景技术

1、恶心和呕吐在肿瘤患者中发生率高，若不给予预防呕吐用药，70％-80％的化疗患者会出现恶心呕吐；在肿瘤放疗中约50％-80％的患者会出现恶心呕吐；术后恶心呕吐的发生率在20％-80％不等。诱发肿瘤患者恶心呕吐的原因有很多，不止包括肿瘤本身可能引起的胃肠道梗阻，还有因肿瘤治疗带来的副作用，约95％的患者会接受高/中度致吐性化疗方案。肿瘤患者多为身体虚弱的卧床病人，后期还可能因病情恶化无法正常进食。恶心和呕吐症状不仅会影响患者的生活质量，严重者还可致水电解质失衡，缺乏营养，影响患者治疗效果。多数患者在接受化疗的同时还要接受止吐治疗。

2、福沙匹坦二甲葡胺，是一种用于预防和治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物，属于一种nk1受体拮抗剂。该药物通过与nk1受体结合并阻断其活性，从而干扰化疗引起的化学刺激传导通路，减少对触发恶心和呕吐反应的刺激敏感性。福沙匹坦二甲葡胺通常以静脉注射的形式给药，会导致副作用大、患者依从性差等问题。

3、微针作为一种新型的药物透皮给药方式，以微创无痛方式突破皮肤角质层屏障，可以直接将药物递送到皮肤表面的目标部位，避免了药物的首过效应，增强患者依从性且实现高效便捷的药物递送。但由于微针针体空间较小，其载药释药能力有限。水凝胶微针由可溶胀的聚合物材料制成，在玻璃态下刺入皮肤后吸收皮肤间质液转变为水凝胶态，在皮肤中形成不阻塞的水凝胶通道。水凝胶微针能够与药物储库联用，突破微针针体空间有限的限制，实现持续大剂量给药。因此，开发载有福沙匹坦二甲葡胺的微针给药系统治疗恶心呕吐，提高透皮给药效率，提高患者依从性，具有广阔的治疗前景。

技术实现思路

0、三、
技术实现要素：

1、针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法及其应用，可有效解决肿瘤患者恶心呕吐口服给药不便的问题。

2、本发明解决的技术方案是，该用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，包括以下步骤：

3、1)将pdms前体(sylgard184)和固化剂按质量比10:1搅拌混合均匀，注入放有微针阳模的容器中，待气泡消除后，37℃放置24 -48h使其完全固化，固化后将微针阳模和pdms分离，获得pdms微针阴模板；

4、2)室温下，配置质量分数为40％的水凝胶微针的材料溶液，将其搅拌均匀后放置于4℃贮存；

5、3)将水凝胶微针材料溶解于超纯水中，再与步骤2)制备的水凝胶微针的材料溶液混合，搅拌均匀，得水凝胶微针溶液；所述的水凝胶微针溶液中，水凝胶微针的材料的质量分数为20％，水凝胶微针材料的质量分数为7.5％；

6、4)将步骤3)制备的水凝胶微针溶液加入步骤1)制备的pdms微针阴模板中，3500-5000r/min下离心5-10min，37℃干燥24-48h，然后于80-120℃烘箱中交联24-48h，脱模，即得空白水凝胶微针；

7、5)取10mg福沙匹坦二甲葡胺、3mgpvp、4mg蔗糖辅料和1ml水加入离心管中，混合均匀；然后在20-30℃下，超声功率为60-80hz，超声处理10-30min，得配方溶液；将配方溶液浇铸到步骤4)制备的空白水凝胶微针模具中，在-70～-100℃下预冻1-3h，再转移至冷-50～-70℃，真空度10-20pa下，冷冻干燥20-30h；干燥后从模具中剥离，即得福沙匹坦二甲葡胺冻干储库。

8、所述的空白水凝胶微针是由1根及以上的微针组成的阵列，微针的长度为50-5000μm，用于刺破皮肤角质层屏障，经皮递送福沙匹坦二甲葡胺。

9、所述的步骤2)中，水凝胶微针的材料溶液中，溶剂为水、乙醇、乙酸、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甘油、乙二胺、环己烷中的一种或多种的混合物。

10、所述的步骤2)中，水凝胶微针的材料包括甲基乙烯基醚-马来酸酐(gantrez)、甲基丙烯酸类聚合物、pva-pvp交联物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物(pmve/mah)、聚(甲基乙烯基醚马来酸)(pmve/ma)和peg、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸脂(pegda)水凝胶等的一种或多种的混合物。

11、所述的步骤3)中，水凝胶微针材料包括但不限于peg200、peg6000、peg10000、聚乙烯醇、pva、pvp及其衍生物的单体聚合物或共聚物、透明质酸、明胶、糊精、环糊精衍生物、右旋糖苷、甘露醇、醋酯纤维、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、蔗糖、壳聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、乳糖、普鲁兰多糖、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸脂(pegda)、共聚物的一种或多种的混合物。

12、本发明制备的福沙匹坦二甲葡胺冻干储库在预防和治疗癌症患者的恶心呕吐症状药物中的应用。

13、本发明制备的水凝胶微针加药物储库(福沙匹坦二甲葡胺冻干储库)可有效用于预防和治疗癌症患者的恶心呕吐症状，是首次将抗呕吐药福沙匹坦二甲葡胺应用到微针给药系统，对于恶心呕吐的患者给药更方便，依从性更高，是微针给药系统上的创新。

技术特征：

1.一种用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2. 根据权利要求1所述的用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，其特征在于，所述的空白水凝胶微针是由1根及以上的微针组成的阵列，微针的长度为50-5000 μm。

3.根据权利要求1所述的用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中，水凝胶微针的材料溶液中，溶剂为水、乙醇、乙酸、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甘油、乙二胺、环己烷中的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1所述的用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中，水凝胶微针的材料为甲基乙烯基醚-马来酸酐、甲基丙烯酸类聚合物、pva-pvp交联物、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、聚(甲基乙烯基醚马来酸)和peg、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸脂水凝胶的一种或多种的混合物。

5.根据权利要求1所述的用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，水凝胶微针材料为peg200、peg6000、peg10000、聚乙烯醇、pva、pvp及其衍生物的单体聚合物或共聚物、透明质酸、明胶、糊精、环糊精衍生物、右旋糖苷、甘露醇、醋酯纤维、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、软骨硫磺素、葡聚糖、蔗糖、壳聚糖、海藻酸钠、支链淀粉、麦芽糖、乳糖、普鲁兰多糖、甲基丙烯酰化透明质酸、聚乙二醇二丙烯酸脂（pegda）、共聚物的一种或多种的混合物。

6.权利要求1-5任一项所述的制备方法制备的福沙匹坦二甲葡胺冻干储库在预防和治疗癌症患者的恶心呕吐症状药物中的应用。

技术总结
本发明涉及用于治疗恶心呕吐的水凝胶微针加药物储库的制备方法及其应用，可有效解决肿瘤患者恶心呕吐口服给药不便的问题，其解决的技术方案是，1）制备PDMS微针阴模板；2）配置质量分数为40%的水凝胶微针的材料溶液；3）制备水凝胶微针溶液；4）制备空白水凝胶微针；5）制备福沙匹坦二甲葡胺冻干储库，本发明制备的福沙匹坦二甲葡胺冻干储库可有效用于预防和治疗癌症患者的恶心呕吐症状，是首次将抗呕吐药福沙匹坦二甲葡胺应用到微针给药系统，对于恶心呕吐的患者给药更方便，依从性更高，是微针给药系统上的创新。

技术研发人员：史进进,彭珂,张振中,白镇源,杨丽璇
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5