含有对乙酰氨基酚和布洛芬的药物组合物的制作方法

背景技术：

1、对于各种非甾体抗炎药(nsaid)来说，有证据表明，高的、早期的血浆浓度带来更好的早期疼痛缓解、更好的整体疼痛缓解、更持久的疼痛缓解和更低的再次给药率。(moore等(2015)british journal of clinical pharmacology 80:381).对于布洛芬来说，更快速的吸收可以带来更早和更高的最大血浆浓度，这带来牙科疼痛模型中更早开始的镇痛和更好的整体镇痛与更持久的镇痛。速效制剂的效果可能是显著的。在一项研究中，200mg的速效制剂，布洛芬盐产生了与400mg布洛芬酸相同或更好的镇痛效果，并且减少了对另外的镇痛剂使用的需求(moore等(2014)pain 155:14)。可以通过将粒径减少到1000nm以下改变布洛芬的药代动力学(wo

2、2010/121328)。

技术实现思路

1、本文描述了包含对乙酰氨基酚(325mg)和布洛芬(97.5mg)的固体口服单位剂型药物组合物，与maxigesic(325)相比具有更高的布洛芬最大血浆浓度。还描述了包含对乙酰氨基酚(500mg)和布洛芬(150mg)的固体口服单位剂型药物组合物。这些剂型分别被称为快速maxigesic 325和快速maxigesic 500。本公开的特征在于这些药物组合物以及生产和使用这些组合物的方法。

2、本文所述的固体口服剂型包括布洛芬(游离酸)，其在体外溶解特别快。体外溶解速率增加对药代动力学参数的影响是高度可变的。在本剂型的情况下，快速溶解的布洛芬产生的产物的布洛芬c最大值有意义地升高。显著地，本剂型中的布洛芬粒径大于1,000nm。

3、本文描述的是包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬或500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为1-9μm。

4、在各种实施方式中：布洛芬的[d10]为1-3μm；布洛芬的[d90]为3-16μm；布洛芬的[d50]为2-8μm，[d10]为1-3μm且[d90]为4-16μm；固体口服剂型中布洛芬的溶解速率是这样的，当在37℃下使用转速设置为50rpm的usp设备ii(桨式)在900ml的50mm ph 5.8磷酸盐缓冲液中进行测试时，其中80％或更多(例如，至少85％至95％或95％至100％)的布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解；所述剂型是片剂(例如，包衣片)；[d90]比[d50]为4:1至1.5:1；[d90]比[d50]为3:1至1.5:1；[d50]比[d10]为4:1至1.5:1；[d50]比[d10]为3:1至1.5:1。

5、在一些情况下，剂型的制备过程包括喷射研磨包含21-23％重量/重量的布洛芬和73-75％重量/重量的对乙酰氨基酚的组合物。在一些情况下，经喷射研磨的组合物进一步包括表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)。

6、还描述了一种用于治疗疼痛(例如，轻度至中度急性疼痛)的方法，包括给予1、2或3个单位的固体口服剂型，该剂型包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬。在一些情况下，每天给药1、2、3或4次。

7、还描述了一种用于治疗疼痛(例如，轻度至中度急性疼痛)的方法，包括给予1或2个单位的固体口服剂型，该剂型包含500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬。在一些情况下，每天给药1、2、3或4次。

8、还描述了用于制备药物组合物的方法，包括喷射研磨包含对乙酰氨基酚、布洛芬和表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)的组合物，其中对乙酰氨基酚和布洛芬的比例为3:1(w/w)，在一定条件下持续一段时间，将布洛芬的粒径减少到中值粒径(按体积平均值计算)为2-8μm。

9、还描述了用于制备药物组合物的方法，包括喷射研磨包含对乙酰氨基酚、布洛芬和表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)的组合物，其中对乙酰氨基酚和布洛芬的比例为3:1(w/w)，在一定条件下持续一段时间，实现中位体积粒径为4-15μm。

10、在一些情况下：快速maxigesic 325和快速maxigesic 500中的布洛芬的[d90]大于2μm(如大于3、4、5 6、7、8、9、10、11或12μm)且小于下列之一：18μm、17μm 16μm；14μm和13μm(优选3-17μm 3-16μm或4-15μm)；布洛芬的[d50]大于1μm、1.5μm、2μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm)，但小于12μm、10μm、9μm或8μm(优选1-11μm、1-10μm、2-10μm、2-9μm)；布洛芬的[d10]小于7μm(例如6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2或1.5μm)，但大于100nm；[d90]与[d50]的比为4:1至2:1；[d50]与[d10]的比为3:1至1.5:1(所有测量均基于体积平均值)。

11、本文还描述了一种用于治疗疼痛(如轻度至中度急性疼痛)的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效剂量(对乙酰氨基酚975mg+布洛芬292.5mg)的快速maxigesic 325单位剂型(对乙酰氨基酚325mg+布洛芬97.5mg/单位剂量)，每天最多4次(对乙酰氨基酚3900mg+布洛芬1170mg/天)。

12、本文还描述了一种用于治疗疼痛(如轻度至中度急性疼痛)的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效剂量(对乙酰氨基酚1,000mg+布洛芬300mg)的快速maxigesic 500单位剂型(对乙酰氨基酚500mg+布洛芬150mg/单位剂量)，每天最多4次(对乙酰氨基酚4,000mg+布洛芬1,200mg/天)。

13、快速maxigesic 325另外的剂量方案包括：每天给予1、2、3或4次1个单位剂量；每天给予1、2、3或4次2个单位剂量；每天给予1、2、3或4次3个单位剂量。快速maxigesic 500另外的剂量方案包括：每天给予1、2、3或4次1个单位剂量和每天给予1、2、3或4次2个单位剂量。

14、含有97.5mg布洛芬的包衣片中布洛芬的溶解速率是这样的，当使用usp设备ii以50rpm和37℃在900ml的ph 5.8磷酸盐缓冲液(50mm)中测试时，使得至少75％、80％或85％布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解(例如14分钟或更短、13分钟或更短，如85％可以在15分钟内溶解)。例如，至少85％可以在12-19分钟内溶解。

15、含有150mg布洛芬的包衣片中布洛芬的溶解速率是这样的，当使用usp设备ii以50rpm和37℃在900ml的ph 5.8磷酸盐缓冲液(50mm)中测试时，使得至少75％、80％或85％布洛芬在15分钟或更短的时间内溶解(例如14分钟或更短、13分钟或更短，如85％可以在15分钟内溶解)。例如，至少85％可以在12-19分钟内溶解。

16、该剂型可以包括各种赋形剂。例如，剂型可以包括以下一种或多种：稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂和润湿剂。例如，剂型可以包括以下一种或多种：硬脂酸镁、聚维酮、乳糖、微晶纤维素预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羟基乙酸淀粉钠、富马酸淀粉钠、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠。片剂可以是未包衣的，或者优选地，用合适的包衣剂包衣。

17、所用干磨设备优选为喷射磨机(例如螺旋喷射磨机)。

18、在另一方面，本公开包括用于制造如本文所述的药物组合物的方法，其包括将包含通过本文所述的方法制备的布洛芬和对乙酰氨基酚的组合物或如本文所述的组合物与稀释剂、润滑剂、赋形剂、崩解剂和润湿剂一起制备成药学上可接受的固体剂型。

19、本文中描述的内容可以包括一个或多个值的范围(例如大小、浓度等)。值的范围将被理解为范围内的所有值(包括定义范围的值)，以及相邻于该范围导致与紧邻定义范围边界的值相同或基本相同的结果的值。

20、在本说明书和权利要求书中，除非上下文需要另外说明，词语“包括”或其变化形式如“包含”或“含有”应理解为表示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还应注意的是，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含”、“包括”、“含有”等术语可以具有美国专利法赋予它的含义；例如它们可以表示“包含”、“包括”、“含有”等。

21、如本文所用的涉及到治疗方法尤其是药物剂量的“治疗有效量”是指提供特定药理学反应的剂量，该剂量在大量需要此类治疗的对象中施用。需要强调的是，在特定情况下给予特定对象的“治疗有效量”并不总是有效治疗本文所述的疾病，即使该剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。应进一步理解，药物剂量是在特定情况下作为口服剂量测量的，或参考在血液中测量的药物浓度。

22、本领域技术人员知道，在具体描述的情形以外对本文所述内容进行改变和调整是容易的。应理解本发明包含所有这些变化和修改。本发明还包括说明书中单独或共同提到或指出的所有步骤、特征、组合物和材料，以及所述步骤或特征中任意两种或更多种或任意和全部组合。

23、本发明的范围不限于本文所述的具体实施方式，实施方式仅用于示例目的。功能上等同的产品、组合物和方法清楚地包含于本文所述内容的范围内。

24、通过阅读随后的描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

技术特征：

1.一种固体口服剂型，包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬或500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬，其中所述布洛芬的[d50]为2-8μm、[d10]为1-3μm且[d90]为4-16μm。

2.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。

3.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述[d90]与[d50]的比值为4:1至1.5:1。

4.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述[d90]与[d50]的比值为3:1至1.5:1。

5.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述[d50]与[d10]的比值为4:1至1.5:1。

6.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述[d50]与[d10]的比值为3:1至1.5:1。

7.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为4μm、[d10]为2μm且[d90]为8μm。

8.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为3μm、[d10]为2μm且[d90]为5μm。

9.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为3μm、[d10]为2μm且[d90]为7μm。

10.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为5μm、[d10]为3μm且[d90]为11μm。

11.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为5μm、[d10]为2μm且[d90]为10μm。

12.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为7μm、[d10]为3μm且[d90]为14μm。

13.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述布洛芬的[d50]为7μm、[d10]为3μm且[d90]为15μm。

技术总结
本发明涉及一种固体口服剂型，例如为一种片剂，包含325mg对乙酰氨基酚和97.5mg布洛芬或500mg对乙酰氨基酚和150mg布洛芬，其中所述布洛芬的[D50]为2‑8μm、[D10]为1‑3μm且[D90]为4‑16μm。

技术研发人员：M·莫菲,M·卡拉汉
受保护的技术使用者：AFT制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5