一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法及其应用与流程
本发明涉及医药化工，尤其是一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法及其应用。
背景技术：
1、米诺地尔(minoxidil)，又称为敏乐啶或长压啶，是一种有机物，化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，化学式为c9h15n5o，为白色结晶性粉末，临床上作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。近些年的研究表明米诺地尔除了治疗血管疾病还可以用于刺激头发生长和秃发的恢复，以及通过增加前列腺素内过氧化物的合成来治疗雄激素性脱发。
2、药物杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检测室控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
3、
4、米诺地尔的合成路线主要可分为两大类：第一类是以氰乙酸甲酯为原料，第二类是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为起始原料。两类工艺过程均涉及到一个重要的中间体(化合物a)，此中间体经与哌啶缩合制得米诺地尔原料药。经过研究发现，其化学名称为2,4-二氨基-5,6-二氯嘧啶-3-氧化物(化合物b)是该中间体的特定杂质，是合成过程中的副产物，并且化合物b与起始原料2,4-二氨基-6-氯嘧啶(化合物c)在液相色谱中的分离度很差。
5、目前，关于米诺地尔的合成路线研究有很多，例如中国专利cn113979952a、中国专利cn107235919a、中国专利cn107129470a、中国专利cn116425683a、中国专利cn117658925a、中国专利cn117247357a中都报道了合成米诺地尔的常见方法，并且对其合成工艺进行了描述。但现有研究缺少米诺地尔原料药、中间体以及制剂中该杂质合成制备方法的研究，本发明为米诺地尔的生产和用药安全提高检测方法及判断依据。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法及其应用，本发明的制备方法可以保证药物的有效性和安全性，该方法简单、高效。
2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，所述制备方法具体为将杂质(化合物b)从米诺地尔中间体(化合物a)中液相色谱分离制得出来，具体包括如下步骤：
4、步骤s1、收集米诺地尔工艺过程中生产的化合物a的废弃母液，作为使用样品并进行处理；
5、步骤s2、分离：取步骤s1中获得的使用样品，经制备型高压液相分离制备仪器处理，得到制备液，所述色谱条件具体如下，
6、仪器：制备液相色谱仪；色谱柱：以十八烷基硅基键合硅胶为填充剂的色谱柱；甲醇：水：酸按体积比(40:60:1)～(70:30:1)混合后加入添加剂、再次混合后作为流动相进行等度洗脱；流速10ml/min～25ml/min；波长230nm～280nm；柱温20℃～40℃；进样体积0.5ml～3.0ml；
7、步骤s3、取步骤s2中的制备液，经富集、浓缩干燥后，最终得到化合b。
8、米诺地尔中间体杂质(化合物b)为红棕色固体。
9、进一步地，所述步骤s1中化合物a的废弃母液经过中和以及浓缩的处理，有利于后续分离。
10、进一步地，所述步骤s2中液相色谱仪为agela hp100，其参数操作均为常规操作。
11、进一步地，所述步骤s2中色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，innoval 0ds-2，色谱柱规格为30mm×250mm，5μm。
12、进一步地，所述步骤s2中流动相中甲醇、水和酸体积比为45：55：1。
13、进一步地，所述步骤s2流动相中添加的酸为三氟乙酸；添加剂为磺基丁二酸钠二辛脂。
14、进一步地，所述步骤s2中流速为20ml/min，检测波长为256nm。
15、进一步地，所述步骤s2中柱温为25℃；使用自动进样器，进样体积为1.0ml。
16、一种如上述分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法的应用，该液相色谱制备方法在制备米诺地尔中间体杂质b中的应用。实验结果显示：所得纯化产品可作为杂质对照品用于米诺地尔中间体及米诺地尔原料药的质量研究，为米诺地尔的安全用药提供保证。
17、本发明的有益效果为：本发明设计合理，本发明中的制备方法，操作简单、高效，所得化合物单体纯度可达95％以上；使用本发明的分离制备方式，可有效制备出米诺地尔中间体中的杂质(化合物b)，且专属性良好，可有效分离得到目标物质。
技术特征：
1.一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述制备方法具体为将杂质化合物b从米诺地尔中间体化合物a中液相色谱分离制得出来，具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s1中化合物a的废弃母液经过中和以及浓缩的处理，有利于后续分离。
3.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2中液相色谱仪为agela hp100，其参数操作均为常规操作。
4.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2中色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，innoval 0ds-2，色谱柱规格为30mm×250mm，5μm。
5.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2中流动相中甲醇、水和酸体积比为45：55：1。
6.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2流动相中添加的酸为三氟乙酸；添加剂为磺基丁二酸钠二辛脂，每1000ml流动相中磺基丁二酸钠二辛脂的质量为2.0g。
7.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2中流速为20ml/min，检测波长为256nm。
8.根据权利要求1所述的一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法，其特征在于：所述步骤s2中柱温为25℃；使用自动进样器，进样体积为1.0ml。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法的应用，其特征在于：所述液相色谱制备方法在制备米诺地尔中间体杂质b中的应用。
技术总结
本发明涉及医药化工技术领域，公开了一种分离米诺地尔中间体杂质的液相色谱制备方法及其应用。这种制备方法包括：步骤S1、收集米诺地尔工艺过程中生产的化合物A的废弃母液，作为使用样品并进行处理；步骤S2、分离：取步骤S1中获得的使用样品，经制备型高压液相分离制备仪器处理，得到制备液；步骤S3、取步骤S2中的制备液，经富集、浓缩干燥后，最终得到化合B。本发明设计合理，本发明中的制备方法，操作简单、高效，所得化合物单体纯度可达95％以上；使用本发明的分离制备方式，可有效制备出米诺地尔中间体中的杂质(化合物B)，且专属性良好，可有效分离得到目标物质。
技术研发人员：李鸣海,王建,陆燕,闫煜,陈正军
受保护的技术使用者：上药康丽（常州）药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5