一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法与流程

本申请涉及农药中间体的制备，特别地涉及一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法。

背景技术：

1、三氟苯甲酸类化合物是一类重要的有机化合物，被广泛应用于农药、兽药、医药等行业。譬如，4-甲磺酰基-2-硝基苯甲酸是合成甲基磺草酮的关键中间体，4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸是合成异噁唑草酮的关键中间体。

2、有机酸合成方法主要包括羧酸衍生物水解、卤仿反应、氰基水解、醇或醛基氧化、烷基氧化、二氧化碳和有机金属盐反应等方法。包括酯、酰胺和酰氯等在内的羧酸衍生物在碱性条件下进行水解可以制备羧酸。该制备方法收率中等到优良，收率受反应底物的影响大，并且需要提前引入羧酸衍生物官能团，在使用上有一定的局限性。卤仿反应是含有甲基酮结构的底物和卤素反应形成三卤代甲基酮。三卤代甲基酮再经水解可以得到羧酸。该制备方法因底物需要具备特定的结构，限制了反应的适用性，同时产生大量的副产物。氰基在碱性或酸性条件下水解是制备羧酸的另一种方法。例如，邻硝基苯腈水解得到邻硝基苯甲酸。

3、us4868333公开了在100℃以上通过氢溴酸来水解4-三氟甲基-2-硝基苯腈，得到4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸。cn101575308公开了在140℃下在乙二醇溶剂中通过氢氧化钠水解4-三氟甲基-2-硝基苯腈，以较好收率得到4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸。但这两种水解方法所用的原料4-三氟甲基-2-硝基苯腈合成困难，通常是使用氰化钠或氰化亚铜等高毒性氰化试剂和4-三氟甲基-2-硝基卤代苯反应制得(参见cn102675151a、ep0994099a、ep0758643a、us5705674a)。此制备方法不仅收率低、杂质多，并且高毒性氰化试剂的使用导致后处理工艺危险、成本高、三废多。

4、另一种制备羧酸的方法是醇或醛氧化反应。tetrahedron letters,2008,49(15),2457-2460报道了在氯化亚铜催化下在乙腈溶剂中通过过氧丁醇来氧化邻硝基苯甲醇，得到邻硝基苯甲酸。wo2003033480a公开了以邻硝基苯甲醛为原料，在乙酸溶剂中通过过硼酸钠氧化得到邻硝基苯甲酸。但此工艺原料难以获得。

5、苯甲酸可以通过苯环上烷基的氧化来制备，所用氧化剂一般为空气、高锰酸钾或硝酸。us5591890a公开了以钴盐为催化剂和乙醛为助剂，高压下通过空气氧化4-甲磺酰基-3-硝基甲苯来制备4-甲磺酰基-3-硝基苯甲酸。cn1090843a公开了另一种制备甲磺酰基苯甲酸的方法，其在钒或钴化合物存在下，在130～170℃下和在硫酸中，用硝酸和空气氧化甲磺酰基甲苯。此工艺原料不易获得，原料中的甲基不容易被氧化，需要较苛刻的氧化条件，导致氧化的选择性差、产率低。邻取代苯金属盐和二氧化碳反应是制备苯甲酸的另一方法。chemische berichte,1986,119(6)，1845-56报道了通过邻硝基苯基锂在四氢呋喃溶液中与二氧化碳在低温下反应制备邻硝基苯甲酸。该方法由于邻取代基团干扰反应，导致收率低。

6、综上所述，合成羧酸的方法虽然众多，但各种制备方法都因为存在一定的问题而限制其应用，特别是在工业生产中的应用。

7、现将常见的三氟苯甲酸衍生物的合成工艺介绍如下：

8、1)

9、

10、该工艺反应过程中会使用大量硫酸，硝化废酸多，存在异构体，收率低，提纯难，三废多，并且不环保。

11、2)

12、

13、该工艺需要使用插羰反应，收率低，三废多，成本高。

14、3)

15、

16、该工艺需要使用剧毒的氰化钠在苯环上引入氰基，收率低，氰基水解三废多，不环保。

17、4)

18、

19、该工艺反应过程中使用大量硫酸作溶剂，收率低，异构体大，废酸多，不适合工业化生产。

20、由上可知，现有的三氟苯甲酸衍生物的合成工艺条件苛刻、纯度和收率较低、三废多并且应用前景不理想。因此，需要提供一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法，该方法条件温和、纯度和收率较高，三废少，并且有利于工业化生产。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本申请提供一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法，其包括如下反应步骤：

2、(1)将式i化合物与硝化试剂进行取代反应，得到式ii化合物，其中当r3为卤素时，r1或r2独立地为硝基、三氟甲基；当r1为卤素时，r2为三氟甲基，r3为硝基，r2和r3可互换；

3、

4、(2)将式ii化合物与氧化试剂进行氧化反应，从而合成式iii化合物；

5、。

6、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(1)中，硝化试剂为硝基甲烷；式i化合物与硝化试剂的反应摩尔数之比为1：(1～5)、优选1：(1.1～2)。

7、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲基环己烷。

8、根据本申请的一个优选实施方案，其中在碱存在下进行反应步骤(1)，碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钾、氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钾。

9、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(1)中，反应温度为0～50℃、优选0～20℃，反应时间为1～10h、优选2～5h。

10、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(2)中，氧化试剂为双氧水或次氯酸钠，过氧化苯甲酰，过氧化碳酸钠，亚硝酸钠/dmso的组合；式ii化合物与氧化试剂的反应摩尔数之比为1：(1.1～5)、优选1：1.3，反应温度为0～100℃、优选30～60℃，反应时间为1～7h、优选2～5h。

11、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(2)中加入有机酸或无机酸，有机酸为甲酸、乙酸，无机酸为盐酸；和/或在有机溶剂亚砜或醇的存在下进行反应步骤(2)，亚砜或醇为dmso、甲醇或乙醇并且优选dmso。

12、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(2)中，式iii化合物与有机酸的反应摩尔数之比为1：(1～5)、优选1：(1.1～3)，和/或反应温度为0～100℃、优选30～60℃，反应时间1～7h、优选2～5h。

13、根据本申请的一个优选实施方案，其中在反应步骤(2)中，式iii化合物与碱的摩尔数之比为1：(1-5)、优选1：(1.1～3)。

14、与现有技术相比，本申请至少获得如下有益的技术效果：本申请的方法条件温和，纯度和收率较高，三废少，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法，其包括如下反应步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其中在反应步骤(1)中，所述硝化试剂为硝基甲烷；所述式i化合物与所述硝化试剂的反应摩尔数之比为1：(1～5)、优选1：(1.1～2)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在反应步骤(1)中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲基环己烷。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在碱存在下进行反应步骤(1)，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钾、氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钾。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在反应步骤(1)中，反应温度为0～50℃、优选0～20℃，反应时间为1～10h、优选2～5h。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在反应步骤(2)中，所述氧化试剂为双氧水或次氯酸钠，过氧化苯甲酰，过氧化碳酸钠，亚硝酸钠/dmso的组合；所述式ii化合物与所述氧化试剂的反应摩尔数之比为1：(1.1～5)、优选1：1.3，反应温度为0～100℃，优选30～60℃；反应时间为1～7h、优选2～5h。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在反应步骤(2)中加入有机酸或无机酸，所述有机酸为甲酸、乙酸，所述无机酸为盐酸；和/或在有机溶剂亚砜或醇的存在下进行反应步骤(ii)，所述亚砜或醇为dmso、甲醇或乙醇并且优选dmso。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在反应步骤(2)中，所述式iii化合物与所述有机酸的反应摩尔数之比为1：(1～5)、优选1：(1.1～3)，和/或反应温度为0～100℃、优选30～60℃，反应时间1～7h、优选2～5h。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在反应步骤(2)中，所述式iii化合物与所述碱的摩尔数之比为1：(1-5)、优选1：(1.1～3)。

技术总结
本申请涉及一种制备三氟苯甲酸衍生物的方法，其包括：(1)将式I化合物与硝化试剂进行取代反应，得到式II化合物；(2)将式II化合物与氧化试剂进行氧化反应，从而合成式III化合物。本申请的方法条件温和，纯度和收率较高，三废少，有利于工业化生产。

技术研发人员：焦体
受保护的技术使用者：帕潘纳（北京）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5