IL-33在制备调节ST2+Treg细胞比例和数量的药物中的应用
本发明涉及医药领域，特别涉及il-33在制备调节st2+ treg细胞比例和数量和增强肿瘤疫苗效果的药物中的应用。
背景技术：
1、癌症是威胁人类健康的一类重大疾病，虽然治疗方式越来越丰富，但治疗效果甚微。免疫治疗作为肿瘤治疗领域异军突起的新生力量，已在很多种癌症的临床治疗中取得了突破性的进展，最具代表性的是免疫检查点抑制剂(如pd-1和pd-l1抗体)和car-t细胞治疗。随着临床数据的不断累积，结果表明，虽然这种靶向性的免疫治疗方式具有强大的治疗肿瘤的潜力，但其受惠人群有限，复杂的抑制性的肿瘤微环境导致耐药性时有发生。越来越多的证据表明，单一制剂激活某一类型的免疫细胞在实体瘤中的应用效果不甚理想。如car-t细胞治疗，虽然通过基因工程改造使t细胞具有特异性杀伤肿瘤的特性，但是肿瘤免疫抑制微环境的存在使得car-t在实体瘤中很难发挥良好的抗肿瘤作用。因此，充分调动机体各类免疫细胞的协同作用，改善抑制性的免疫微环境为免疫促进型免疫微环境是肿瘤免疫治疗的新方向。
2、il-33隶属il-1家族，主要表达在上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞上，是一种多功能的细胞因子，参与多种疾病的发病过程，在免疫细胞的发展和调节、组织稳态的维持、修复和重建中都具有重要的生物学功能。正常情况下il-33存在于细胞核中，当细胞发生损伤时，il-33作为一种警报素会被释放出来，促使机体清除受损细胞，在包括但不限于小肠、肺、脂肪组织和皮肤等多种组织中作为ilc2等免疫细胞的关键自稳调节因子。
3、在现有的研究中，il-33在肿瘤中的作用尚处于争议阶段，促肿瘤和抑肿瘤的作用均有报道。在促肿瘤方面，il-33可作为染色质激活的效应物，协同kras突变诱导早期胰腺癌的癌变和肿瘤转化。il-33也能特异性的调控肿瘤浸润的抑制性免疫细胞而促进肿瘤的发展，如研究发现肿瘤中的treg内源性表达il-33，后者对treg抑制免疫反应、促进肿瘤进展具有重要作用。il-33基因敲除显著增加treg细胞中nf-κb-t-bet依赖的ifnγ的表达，从而降低其免疫抑制功能。ilc2分泌的il-9能通过gitr-gitrl和icos-icosl的相互作用激活treg细胞，从而促进treg介导的免疫抑制作用。il-33激活的ilc2可分泌il-13，从而激活m-mdsc(monocytic myeloid-derived suppressor cells)促进急性髓细胞白血病的发展。在肺中，il-33能促进肺中ilc2的激活以抑制nk细胞介导的天然抗肿瘤免疫，促进肿瘤的肺转移。il-33对ilc2的促肿瘤作用与过氧化酶增殖因子活化受体γ(peroxisomeproliferator-activated receptor gamma，pparγ)有关，阻断或者删除pparγ后能显著抑制il-33刺激ilc2分泌细胞因子导致的促肿瘤作用。在抑肿瘤方面，hollande等则表明肿瘤来源的il-33能增加肿瘤内ccl11的分泌，诱导嗜酸性粒细胞的浸润和脱颗粒作用介导嗜酸性粒细胞依赖的抗肿瘤免疫活性。il-33还能激活肿瘤ilc2和cd8+ t细胞，抑制原位胰腺癌的发展。通过进一步联合免疫检查点抑制剂pd-1抗体能有效缓解内在表达的pd-1对ilc2抗肿瘤活性的抑制作用，从而增强抗肿瘤活性，促进原发性胰腺导管腺癌的抗肿瘤效果。ilc2表达的粒细胞巨噬细胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulatingfactor，gm-csf)能招募和激活嗜酸性粒细胞，协同发挥抗肿瘤的免疫活性。因此，il-33对肿瘤的作用可能取决于肿瘤类型、肿瘤微环境中免疫细胞的组成情况等因素。
4、2021年报道的联合il-33和pd-1抑制剂抗体能显著增加ilc2的抗肿瘤活性。该文献表明，单独使用il-33和pd-1抗体的抗肿瘤效果甚微，当二者联合使用时抗肿瘤活性显著增强，二者连用虽然能改变肿瘤浸润免疫细胞的比例和数量，但无明显增强抗肿瘤的效果。还有专利提及施用有效量的il-33或者受体复合物(il-33r)的激动剂或者拮抗剂适用于调节包括癌症在内的免疫病症，il-33作为激动剂或者组合物中的一种，且该专利涉及的癌症方面的内容仅涉及肿瘤本身il-33的表达情况，并无实验数据支持外源给与il-33能抑制肿瘤，且仅说明腹腔注射il-33至正常wt小鼠七天后，il-33能显著增加小鼠血液中白细胞数量，但其并未涉及il-33对肿瘤浸润淋巴细胞的影响。因此关于il-33如何调控肿瘤浸润淋巴细胞发挥肿瘤免疫反应目前尚未可知。
技术实现思路
1、针对现有技术中的缺陷，本发明提出了il-33在制备调节st2+ treg细胞比例和数量、增强肿瘤疫苗效果的药物中的应用。
2、本发明提供il-33在制备调节st2+ treg细胞比例和数量的药物中的应用。
3、本发明还提供il-33在制备调节嗜酸性粒细胞比例和数量的药物中的应用。
4、进一步的，所述st2+ treg细胞和所述嗜酸性粒细胞的比例和/或数量增加。
5、进一步的，所述il-33的给药剂量为0.5-1μg/鼠/天。
6、进一步的，所述il-33的给药剂量为0.5μg/鼠/天或1μg/鼠/天。
7、进一步的，il-33通过促进ilc2的抗原提呈功能激活t细胞功能，并且增加表达st2的免疫细胞的肿瘤浸润从而协同发挥作用。
8、进一步的，所述药物为免疫激活剂或疫苗增强剂，所述疫苗为mrna疫苗、dc疫苗、死细胞疫苗中的任意一种。
9、综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
10、il-33对肿瘤的发生发展具有预防性和治疗两方面的作用，il-33可以作为免疫激活剂调动机体表达st2的免疫细胞如st2+ treg、嗜酸性粒细胞和ilc2细胞的肿瘤浸润以协同作用发挥预防和阻碍肿瘤的生长，与现有car-t细胞治疗等只能调动单类的免疫细胞发挥抗肿瘤活性而言，能调动多种免疫细胞发挥抗肿瘤活性；抗肿瘤效果具有普适性。且通过同时比较il-33和现有pd-1和ctla-4抗体治疗效果，il-33通过激活多种免疫细胞协同发挥抗肿瘤的治疗效果优于现有免疫检查点抑制剂抑制肿瘤的效果。因此，il-33可作为肿瘤治疗药物，可作为肿瘤激免疫活剂激活机体免疫细胞发挥治疗和预防肿瘤的效果，还可作为疫苗增强剂增强肿瘤疫苗预防恶性肿瘤的发生和发展。
技术特征：
1.il-33在制备调节st2+treg细胞比例和/或数量的药物中的应用。
2.il-33在制备调节嗜酸性粒细胞比例和/或数量的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述st2+treg细胞和所述嗜酸性粒细胞的比例和/或数量增加。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述il-33的给药剂量为0.5-1μg/鼠/天。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述il-33的给药剂量为0.5μg/鼠/天或1μg/鼠/天。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，il-33通过促进ilc2的抗原提呈功能激活t细胞功能，并且增加表达st2的免疫细胞的肿瘤浸润从而协同发挥作用。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为免疫激活剂或疫苗增强剂，所述疫苗为mrna疫苗、dc疫苗、死细胞疫苗中的任意一种。
技术总结
本发明公开了IL‑33在制备调节ST2<supgt;+</supgt;Treg细胞比例和数量的药物中的应用。IL‑33可以活化体内表达ST2的免疫细胞，特别是ST2<supgt;+</supgt;Treg细胞和嗜酸性粒细胞。IL‑33能增加肿瘤浸润的ST2<supgt;+</supgt;Treg细胞和嗜酸性粒细胞的比例和数量，从而能够：(1)改变实体肿瘤的免疫微环境，发挥抑制多种肿瘤生长的作用，且其效果优于PD‑1抗体和CTLA‑4抗体等免疫检查点抑制剂的治疗效果；(2)促进预防性肿瘤疫苗功能。
技术研发人员：刘泉,刘婕,魏红燕,冯震楚
受保护的技术使用者：南方科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/12/5