一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置的制作方法

1.本实用新型涉及灌流培养装置，尤其涉及一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置。


背景技术：

2.目前批次培养和分批补料培养应用的最为广泛，灌流培养比分批补料培养可以生产更高质量的产品，积累更高的细胞浓度。灌流培养技术还处在实验室或者中试阶段，还没有大规模的应用于生产中。灌流培养技术是在补料分批培养的基础上增加了排出有害代谢物或者产物的方法。一边在补加细胞生长所需的底物，一边在排出细胞代谢后产生的产物或者对其生长有害的物质，同时将细胞截留在反应器中的细胞培养模式，实现细胞的高密度培养，产物的高产出。常用的灌流培养技术有：倾斜沉降，声波沉降，离心，涡流分离，旋转过滤，wave过滤，切向流过滤(tff)。在切向流过滤中，泵推动流体通过滤膜表面，冲刷去除其上截留的分子，从而使滤膜表面的积垢程度降至最低。
3.灌流培养方法首先要关注的是无菌保障和截留率，细胞培养过程是一个无菌培养的过程，只有保障了无菌性才能实现细胞的长时间培养。截留率不高也达不到积累高细胞密度的目的。倾斜沉降的无菌性难以保障，声波沉降、旋转过滤和涡流分离的截留率不高，限制了其在灌流培养中的大规模应用。其次是剪切力，过大的剪切力会破坏细胞，影响细胞的活性。离心的剪切力过大，也限制了其在灌流培养中的应用。还要关注的有长时间的操作能力，wave过滤的长时间操作能力较弱。最有应用前景的灌流培养技术就是切向流过滤(tff)和交替切向流过滤(atf)。二者比较tff比atf的应用更受局限。由于tff比atf的剪切力高，积累的细胞浓度和细胞活率更底，tff的无菌保障和长时间操作能力也会比atf差很多。
4.tff技术长时间运行的过程中会导致过滤膜堵塞，因为物料过滤膜上游是单向流动，长时间运行会导致过滤膜堵塞而无法继续使用。
5.因此，研发一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置，成为本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

6.本实用新型是为了解决上述不足，提供了一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置。
7.本实用新型采用四个阀门两两与过滤器并联的连接方式，巧妙地使单个单向的磁力泵就可以发挥物料在过滤膜上游交替流动的效果。磁力泵与转子泵或者四元隔膜泵比较，可以明显降低对物料的剪切力。在物料经过阀门调控进行交替流动的过程中相当于对过滤膜表面进行了自清洁，这样就避免了膜的堵塞，可以长时间运行。本实用新型的交替切向流过滤技术可以很好的应用于浓缩灌流，用于生产蛋白类的产品，持续的浓缩灌流，持续的收获方便下游纯化，可以达到极高的细胞浓度。还可以应用于浓缩补料分批培养，种子库
的构建，快速生产等。
8.本实用新型的上述目的通过以下的技术方案来实现：一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置，包括生物反应器、磁力泵、过滤装置、透过液收集罐、蠕动泵和并联管路，
9.所述生物反应器下部侧壁开设有物料出口和物料回流口，物料出口通过软管与磁力泵连接；磁力泵通过并联管路与过滤装置连接；所述并联管路通过软管连接至物料回流口；
10.所述过滤装置的第一连接口和第二连接口在使用时一端为物料进口，另外一端为回流口，过滤装置的第三个连接口是透过液出口，用软管连接至透过液收集罐；
11.所述透过液收集罐和过滤装置之间设有一蠕动泵。
12.进一步地，所述并联管路包括阀门组a和阀门组b，阀门组a、阀门组b、过滤装置三者并联，并联管路的接入口位于第一阀门和第三阀门之间，并连接于磁力泵；所述并联管路的回流口位于第二阀门和第四阀门之间，并接入物料回流口。
13.进一步地，所述阀门组a包括第一阀门和第三阀门，第一阀门和第三阀门串联。
14.进一步地，所述阀门组b包括第二阀门和第四阀门，第二阀门和第四阀门串联。
15.进一步地，所述磁力泵与并联管路之间安装有超声波流量计。
16.进一步地，所述超声波流量计是夹在软管外壁的，通过向软管发射信号，透过软管后再另外一侧检测透过信号来测定软管内液体的流量的。
17.进一步地，所述软管与磁力泵或者过滤装置的连接方式均为快接式卡箍连接。
18.进一步地，所述软管与生物反应器或者透过液接受罐的连接方式可以为快接式卡箍连接，也可以是无菌法兰等卫生型连接方式。
19.进一步地，所述过滤装置的透过液出口与透过液收集罐之间安装有超声波流量，用于计来监控流量计。
20.本实用新型的工作原理如下：
21.磁力泵开启之后，生物反应器内的物料开始从物料出口进入软管，从物料出口沿磁力泵传输方向流动至并联管路。
22.实现过滤装置上游物料流向能够交替的关键在于并联管路的四个阀门调控。
23.当保持第一阀门和第四阀门开启，第二阀门和第三阀门关闭时，物料经过第一阀门所在管路，由第一连接口进入过滤装置，从第二连接口流出，经过第四阀门之后回流至生物反应器1；
24.当保持第二阀门和第三开启，第一阀门和第四关闭时，物料经过第三阀门所在管道，由第二连接口进入过滤装置，从第一连接口流出，经过第二阀门之后回流至生物反应器。
25.从上述工作原理可以看出，两种不同的阀门开启方式，造成物料进入过滤器的方向是不一样的，但对于生物反应器来说，物料的流出和流入方向始终不变。
26.在上述过程当中，始终保持蠕动泵开启，不论上游物料流动方向如何，都可以通过蠕动泵的控制使得透过液流至透过液收集罐。
27.此外，在本实用新型中：
28.1.生物反应器：生物反应器是进行哺乳动物细胞液体培养的装置的统称。
29.2.磁力泵：最大的特点是磁力驱动，不需要机械密封，彻底解决了物料泄露或者被污染的风险；磁力泵的叶轮是特殊设计的低剪切力的叶轮，非常适合于生物制药行业。细胞或者蛋白产品的剪切力非常低。
30.3.超声波流量计：超声波流量计是利用超声波透过软管，在软管的对侧检测透过的信号变化来反应软管内流量的仪表。此流量计不与物料直接接触，是夹在软管外面的。
31.4、过滤装置：比如中空膜过滤，膜的上游端的液体上下流动，透过端可以流动至透过液收集罐。此过滤装置的上下两个接口分别是进液口和回流口，侧壁的口为透过液口。
32.5、透过液的收集罐：通过蠕动泵收集过滤器透过端的液体至透过液收集罐，实现了灌流培养时生物反应器内部细胞代谢产物或者代谢废物的排出。
33.本实用新型与现有技术相比的优点是：
34.1、通过四个与过滤器两两并联的阀门交替开启的方式，可以改变物料在在过滤器上游流动的方向，形成交替切向流过滤方式，不需要多个方向不同的磁力泵驱动，使用单个磁力泵就可以达到同样的效果，结构简单操作方便，成本低。
35.2、液体物料在过滤装置内部交替流动，解决了滤膜容易赌的问题，不断的交替流动，在过滤膜表面形成了交替往复的冲刷，过滤膜可以长时间处于良好的过滤状态。
36.3、过滤器透过端连接蠕动泵，可以自主控制透过液的收集速度，大大增加了过滤器的透过效率，减少滤膜的堵塞几率，提高整体生产效率。
37.3、无菌界面的保证：磁力泵是靠磁力驱动的，搅拌叶轮和电机是完全隔离开的，这样就可以杜绝液体的泄露和被污染的风险，可以长时间运行。而且磁力泵的泵头、过滤装置及软管均可以离线灭菌后与生物反应器或者透过液收集装置连接。与生物反应器或者透过液收集罐的无菌连接方案可以使用切管机进行无菌对接。
38.4、目前此装置是用软管连接的，离线灭菌，无菌对接后进行连续使用的。根据生产规模，也可以设计为不锈钢硬管道连接，磁力泵和过滤装置也均设计为不锈钢的外壳，实现装置的在线灭菌功能，不需要手动操作，全自动实现清洗、灭菌和液体物料交替过滤。
附图说明
39.图1是本实用新型的结构示意图。
具体实施方式
40.下面结合附图对本实用新型进一步详述。
41.如图1所示，一种单磁力泵交替切向流过滤的灌流培养装置，包括生物反应器1、磁力泵3、过滤装置5、透过液收集罐6、蠕动泵7和并联管路9，
42.所述生物反应器1下部侧壁开设有物料出口1-1和物料回流口1-2，物料出口1-1通过软管8与磁力泵3连接；磁力泵3通过并联管路9与过滤装置5连接；所述并联管路9通过软管10连接至物料回流口1-2；
43.所述过滤装置5的第一连接口5-1和第二连接口5-2在使用时一端为物料进口，另外一端为回流口，过滤装置的第三个连接口5-3是透过液出口，用软管连接至透过液收集罐6；
44.所述透过液收集罐6和过滤装置5之间设有一蠕动泵7。
45.进一步地，所述并联管路9包括阀门组a和阀门组b，阀门组a、阀门组b、过滤装置5三者并联，并联管路9的接入口位于第一阀门2-1和第三阀门2-3之间，并连接于磁力泵3；所述并联管路9的回流口位于第二阀门2-2和第四阀门2-4之间，并接入物料回流口1-2。
46.进一步地，所述阀门组a包括第一阀门2-1和第三阀门2-3，第一阀门2-1和第三阀门2-3串联。
47.进一步地，所述阀门组b包括第二阀门2-2和第四阀门2-4，第二阀门2-2和第四阀门2-4串联。
48.进一步地，所述磁力泵3与并联管路9之间安装有超声波流量计4。
49.进一步地，所述超声波流量4计是夹在软管外壁的，通过向软管发射信号，透过软管后再另外一侧检测透过信号来测定软管内液体的流量的。
50.进一步地，所述软管与磁力泵3或者过滤装置5的连接方式均为快接式卡箍连接。
51.进一步地，所述软管与生物反应器或者透过液接受罐的连接方式可以为快接式卡箍连接，也可以是无菌法兰等卫生型连接方式。
52.进一步地，所述过滤装置5的透过液出口与透过液收集罐6之间安装有超声波流量计，用于计来监控流量。本实施例只配备了一台超声波流量计。
53.本实用新型的工作原理如下：
54.磁力泵3开启之后，生物反应器1内的物料开始从物料出口1-1进入软管8，从物料出口1-1沿磁力泵3传输方向流动至并联管路9。
55.实现过滤装置上游物料流向能够交替的关键在于并联管路的四个阀门调控。
56.当保持第一阀门2-1和第四阀门2-4开启，第二阀门2-2和第三阀门2-3关闭时，物料经过第一阀门2-1所在管路，由第一连接口5-1进入过滤装置，从第二连接口5-2流出，经过第四阀门2-4之后回流至生物反应器1；
57.当保持第二阀门2-2和第三2-3开启，第一阀门2-1和第四2-4关闭时，物料经过第三阀门2-3所在管道，由第二连接口5-2进入过滤装置，从第一连接口5-1流出，经过第二阀门2-2之后回流至生物反应器1。
58.从上述工作原理可以看出，两种不同的阀门开启方式，造成物料进入过滤器的方向是不一样的，但对于生物反应器来说，物料的流出和流入方向始终不变。
59.在上述过程当中，始终保持蠕动泵7开启，不论上游物料流动方向如何，都可以通过蠕动泵7的控制使得透过液流至透过液收集罐。
60.此外，在本实用新型中：
61.1.生物反应器：生物反应器是进行哺乳动物细胞液体培养的装置的统称。
62.2.磁力泵：最大的特点是磁力驱动，不需要机械密封，彻底解决了物料泄露或者被污染的风险；磁力泵的叶轮是特殊设计的低剪切力的叶轮，非常适合于生物制药行业。细胞或者蛋白产品的剪切力非常低。
63.3.超声波流量计：超声波流量计是利用超声波透过软管，在软管的对侧检测透过的信号变化来反应软管内流量的仪表。此流量计不与物料直接接触，是夹在软管外面的。
64.4、过滤装置：比如中空膜过滤，膜的上游端的液体上下流动，透过端可以流动至透过液收集罐。此过滤装置的上下两个接口分别是进液口和回流口，侧壁的口为透过液口。
65.5、透过液的收集罐：通过蠕动泵收集过滤器透过端的液体至透过液收集罐，实现
了灌流培养时生物反应器内部细胞代谢产物或者代谢废物的排出。
66.以上所述仅为本实用新型的实施例，并非因此限制本实用新型的专利范围，凡是利用本实用新型说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本实用新型的专利保护范围内。